Bollettino epidemiologico nazionale

Nuovi antinfiammatori

Giuseppe Traversa¹, Clara Bianchi¹, Francesca Pisetzky¹ e Mariangela Rossi^2
1Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica, ISS ²Assessorato alla Sanità, Regione Umbria

Nell’estate del 2000 sono stati introdotti in commercio in Italia i nuovi farmaci antinfiammatori, celecoxib e rofecoxib (di seguito COXIB), che agiscono tramite un’inibizione selettiva della ciclo-ossigenasi-2. Come gli altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), i COXIB sono prescrivibili dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), ma il costo medio per giornata di terapia a essi associato è quasi doppio rispetto a quello dei vecchi antinfiammatori (1,4 vs 0,8 Euro).

Nelle sperimentazioni cliniche questi farmaci hanno mostrato una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali (1, 2). In particolare, i vantaggi attesi dall’uso dei COXIB riguardano i pazienti che necessitano di una terapia a dosaggi elevati, e per periodi prolungati, di FANS tradizionali (la durata mediana di terapia nei due studi citati è stata di 6-9 mesi). È stata inoltre prefigurata, come conseguenza della minore gastrolesività, una diminuzione del livello di co-prescrizione di farmaci gastroprotettivi, in particolare tra gli utilizzatori cronici.

L’obiettivo del presente studio è la descrizione delle caratteristiche d’uso dei COXIB in Umbria nei primi 12 mesi di commercializzazione. Nello specifico, l’analisi è focalizzata sugli utilizzatori incidenti di COXIB e di FANS tradizionali, con l’obiettivo di confrontare, tra i due gruppi, l’uso concomitante di gastroprotettivi, la durata d’uso e l’eventuale spostamento da una categoria di FANS all’altra per i soggetti in terapia continuativa.

Dal sistema di monitoraggio regionale dell’Umbria (circa 835 000 assistibili) sono state selezionate le prescrizioni di FANS e di gastroprotettivi erogate tra gennaio 2000 e giugno 2001, e sono stati caratterizzati gli utilizzatori. Gli “utilizzatori incidenti” sono i soggetti con prima prescrizione di FANS (tradizionali o COXIB) successiva a luglio 2000 (e quindi con almeno 6 mesi senza prescrizione di antinfiammatori). Ogni individuo è entrato nello studio come utilizzatore di FANS tradizionale o COXIB in base alla prima prescrizione ricevuta nei 12 mesi.

La prescrizione di gastroprotettivi è stata definita “concomitante” quando FANS e gastroprotettivo sono stati ritirati nella stessa giornata.

Per l’analisi delle prescrizioni successive a quella incidente è stato utilizzato come riferimento un “periodo d’uso corrente”, stimato come somma delle DDD (dose definita die, cioè la dose necessaria a coprire una giornata di terapia nell’adulto per ciascuna sostanza) associata a ciascuna confezione, al quale si somma un periodo standard di 14 giorni. Affinché fosse disponibile per tutti gli utilizzatori incidenti un periodo di osservazione di almeno 1 mese di follow up, in questa fase dell’analisi sono stati inclusi solo gli utilizzatori con prescrizione incidente nel periodo luglio 2000-maggio 2001.

Età, sesso e storia prescrittiva precedente di gastroprotettivi (usata come tracciante di un profilo di maggiore rischio di lesioni gastroduodenali) sono stati considerati come potenziali confondenti.

In Italia, sul complesso degli antinfiammatori, i COXIB rappresentano il 26% delle dosi e poco meno del 40% della spesa (Tabella 1). Una stima della prevalenza può essere fornita identificando gli utilizzatori in una popolazione generale di una regione. In Umbria, su 835 000 abitanti, oltre 200 000 hanno ricevuto una o più prescrizioni di antinfiammatori in un anno (41 833 di COXIB e 187 377 di FANS tradizionali). Gli utilizzatori incidenti (127 217) rappresentano il 15,3% della popolazione (2,7% per COXIB e 12,6% per gli altri FANS). Gli utilizzatori incidenti di COXIB risultano più anziani rispetto a quelli di FANS; tra di essi, inoltre, si nota una maggior prevalenza di donne e di soggetti con uso pregresso di gastroprotettivi (nei 6 mesi precedenti) (Tabella 2).

La quota di prescrizioni concomitanti di gastroprotettivi è pari al 5,0% per i COXIB e al 5,8% per i FANS tradizionali. Dopo aggiustamento per i fattori confondenti, gli utilizzatori incidenti di COXIB mostrano una probabilità di ricevere una prescrizione concomitante di gastroprotettivi inferiore, del 25% rispetto a quella associata all’uso di altri FANS (OR 0,75; IC95% 0,7-0,8). Tuttavia, limitandosi a considerare solo i gastroprotettivi con dimostrata efficacia contro il danno da FANS (inibitori della pompa acida, prostaglandine e anti-H2) la differenza nella probabilità di co-prescrizione con COXIB e con FANS tradizionali (2,9% vs 2,5%) si annulla (sempre tenendo conto dei fattori di confondimento).

Solo il 10% circa degli utilizzatori incidenti riceve una nuova prescrizione di FANS durante il periodo corrente (10,9% per FANS tradizionali e 9,2% per COXIB). Tra gli utilizzatori di FANS tradizionali che continuano la terapia, il 90,2% conferma lo stesso tipo di farmaco, mentre la scelta viene confermata solo nel 50% degli utilizzatori di COXIB.

L’introduzione dei COXIB ha comportato un notevole aumento della spesa per il SSN, e nel primo anno di prescrivibilità i COXIB hanno rappresentato il 39% della spesa totale per FANS. In Umbria, dove il livello d’uso di antinfiammatori non si discosta molto da quello medio nazionale, si osserva che il profilo d’uso non risulta sostanzialmente diverso per FANS tradizionali e COXIB. In entrambi i casi l’uso è prevalentemente acuto e si nota solo una lieve differenza nella quota d’uso concomitante del complesso dei gastroprotettivi. L’evidenza di una scarsa propensione alla conferma del farmaco per gli utilizzatori di COXIB con terapia continuativa (50% vs 90% per i FANS tradizionali) può rappresentare un indizio, da approfondire in indagini ad hoc, di una minore efficacia di queste sostanze quando utilizzate nella pratica corrente di medicina generale.

Se il maggiore costo per giornata di terapia dei COXIB è stato giustificato da una maggiore sicurezza fra gli utilizzatori cronici e da un potenziale risparmio nell’uso concomitante di gastroprotettivi, le modalità di utilizzo osservate in Italia non giustificano una differenza di prezzo fra COXIB e FANS tradizionali.

Il commento

Nicola Magrini

CeVEAS, Centro per la Valutazione della Efficacia della Assistenza Sanitaria, Modena

Il lavoro di Traversa rappresenta un raffinato esempio di studio che valuta le modalità e l'appropriatezza d'uso dei nuovi antinfiammatori non steroidei inibitori selettivi delle ciclo-ossigenasi-2 (COXIB) e sviluppa una interessante ipotesi di ricerca sulla loro reale efficacia clinica.

I risultati dello studio sono molto interessanti e in qualche modo inattesi, anche se sono stati confermati utilizzando il database delle prescrizioni della provincia di Modena. La prescrizione di gastroprotettori è risultata analoga tra FANS tradizionali e COXIB, nonostante tale utilizzo non rientri tra le indicazioni approvate dei COBIX e sia in contraddizione con l'ipotesi fatta per la definizione del prezzo di questi farmaci, calcolata sulla base del potenziale risparmio derivante dal minore utilizzo di farmaci gastroprotettori rispetto ai FANS tradizionali. Un aspetto che richiederebbe ulteriori analisi è se i pazienti trattati con COXIB siano individui a maggior rischio di patologia gastrica e pertanto non candidabili alla terapia con FANS tradizionale, gastroprotetti in via prudenziale. Questa ulteriore analisi dovrebbe valutare se i pazienti cui è stato prescritto un COXIB hanno una maggiore prevalenza di patologia gastrica o di prescrizione di farmaci antiulcera negli anni precedenti (dato che lo studio controlla solo per gli ultimi 6 mesi per l'uso di farmaci gastroprotettori) rispetto agli utilizzatori di FANS.

Un dato ulteriore che emerge dallo studio è l'uso prevalentemente in acuto dei FANS e dei COXIB in Italia rispetto agli Stati Uniti (dove l'uso è prevalentemente cronico). Lo studio di Traversa mostra come il 90% dei soggetti che ha ricevuto un FANS conferma in una seconda prescrizione il FANS, mentre solo nel 50% dei casi di prescrizione di COXIB se ne ha una conferma. Questa maggiore tendenza a cambiare analgesico (il dolore rappresenta la principale indicazione d'uso) potrebbe essere una non ottimale risposta dei COXIB rispetto ai FANS tradizionali: questa ipotesi potrebbe essere verificata in un formale studio randomizzato effettuato nel setting della medicina generale.

Si consiglia infine la lettura dell’analisi completa (come da protocollo) degli studi VIGOR (3)  e CLASS (4) recentemente effettuata dalla Food and Drug Administration (FDA) che ha evidenziato una minore differenza tra FANS e COXIB come gastrolesività nello studio CLASS (dopo 13 mesi di trattamento rispetto ai 6 dello studio pubblicato) e una maggiore incidenza di infarti nello studio VIGOR nei pazienti trattati con rofecoxib. Può infine essere interessante la lettura dei “warning” molto severi sull’informazione o pubblicità fuorviante delle ditte produttrici su questi farmaci (5, 6), anche come stimolo per le autorità sanitarie del nostro Paese.

Riferimenti bibliografici

1.Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1520-8.

2.Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. JAMA 2000; 284:1247-55.

3.FDA. Vioxx (rofecoxib):
 www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_03_med.doc

4.FDA. Celebrex (celecoxib): www.fda/gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1.htm

5.Warning Rofecoxib: www.fda.gov/foi/warning_letters/g1751d.pdf

6.Warning Celecoxib: www.fda.gov/foi/warning_letters/m5097n.pdf