Bollettino epidemiologico nazionale

Calcioantagonisti nella prevenzione secondaria cardiovascolare della popolazione anziana in Italia, 2002-2013*

Alessandra Bettiol¹, Ersilia Lucenteforte¹, Alfredo Vannacci¹, Niccolò Lombardi¹, Graziano Onder², Ursula Kirchmayer³, Cristiana Vitale⁴, Gianluca Trifirò⁵, Giovanni Corrao⁶, Giuseppe Roberto⁷, Alessandro Mugelli1, Alessandro Chinellato⁸, per conto dell’I-GrADE**

¹Università degli Studi di Firenze; ²Università Cattolica Sacro Cuore, Roma; ³Dipartimento di Epidemiologia, ASL 1 Roma; ⁴IRCCS San Raffaele Pisana, Roma; ⁵Università degli Studi di Messina; ⁶Università degli Studi di Milano-Bicocca; ⁷Azienda Regionale di Sanità della Toscana, Firenze; ⁸UOC Politiche del Farmaco e Governo della Spesa Farmaceutica, AULSS 9 di Treviso

Introduzione

L’uso dei calcioantagonisti (CA) sia in prevenzione cardiovascolare (CV) primaria che secondaria è consolidato; in particolare, i CA diidropiridinici sono ampiamente impiegati nel trattamento dell’ipertensione arteriosa e dell’angina pectoris, mentre i CA non diidropiridinici sono indicati anche nel controllo del ritmo in pazienti con fibrillazione atriale (1).

Numerosi studi riportano un aumento del rischio di eventi cerebro-cardiovascolari acuti e di mortalità conseguente all’impiego di questi farmaci, in particolare delle formulazioni a breve durata d’azione (2-4), e i criteri di Beers elencano la nifedipina a breve durata d’azione (CA diidropiridinico) tra i farmaci inappropriati nel trattamento dei soggetti anziani (5). Tuttavia, dati derivati da studi clinici ad hoc sostengono la sicurezza d’uso della nifedipina a breve durata d’azione e dei CA in genere (6, 7).

Il presente studio retrospettivo di coorte si propone di valutare l’impiego delle diverse classi CA in soggetti anziani ipertesi affetti da patologie CV, e il rischio di eventi cerebro-cardiovascolari acuti tra gli utilizzatori correnti o passati di CA, comparando le diverse formulazioni di CA.

Materiali e metodi

Lo studio è stato condotto a partire dai database amministrativi delle prescrizioni farmaceutiche di Lazio, Lombardia e Toscana, ASL di Caserta e AULSS di Treviso, relativi al 35% circa della popolazione italiana. I dati erano disponibili per gli anni 2002-13 (con variabilità tra le diverse unità coinvolte) e includevano informazioni anagrafiche, ricoveri ospedalieri ed erogazioni di farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale. Sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti di entrambi i sessi, con età superiore ai 65 anni, ospedalizzati per una patologia CV (codici ICD-9-CM in diagnosi primaria o accessoria relativi a: cardiopatia ischemica 410*-414*, scompenso cardiaco 428*, 398.91, 402*, 404*, aritmia cardiaca 427*, 785.0, ictus 430*-438*) e con diagnosi di ipertensione arteriosa (401*).

Per ciascun soggetto, la data della prima dimissione avvenuta nel corso del periodo di osservazione è stata considerata come data indice. Sono stati esclusi dallo studio tutti i soggetti affetti da patologie neoplastiche e/o con meno di 2 anni di look-back nei database. La presenza di ricoveri ospedalieri per patologie CV nei 2 anni di look-back è stata valutata, ma non costituiva un motivo di esclusione dei soggetti dalla coorte. I soggetti sono stati seguiti fino all’occorrenza di uno dei seguenti eventi: ospedalizzazione per evento acuto CV - codici ICD-9-CM in diagnosi primaria o accessoria relativi a cardiopatia ischemica (410*), scompenso cardiaco (428*, 402*, 404*), aritmia cardiaca (427*, 785.0), o ictus emorragico (430*-432*), ictus ischemico (433.1*, 434*), o ischemia celebrale transitoria (435*) - cancro, decesso o fine dello studio. Solo i soggetti che, nel corso del follow up, avevano almeno una prescrizione di CA (codici ATC C08* o C09BB* o C09DB*) sono stati inclusi nella coorte in studio (disegno di studio user-only).

L’esposizione alle diverse classi di CA è stata valutata considerando solamente l’ultima prescrizione di CA nel periodo di follow up. Per valutare l’eventuale correlazione tra evento CV e tipo di terapia con CA, è stato valutato se i pazienti risultavano o meno in terapia corrente con CA al momento dell’uscita dallo studio. La copertura terapeutica al momento dell’uscita è stata stimata considerando il totale delle defined daily doses (DDD) di CA erogate al soggetto nell’ultima data di dispensazione, con l’aggiunta di un grace period pari al 20% delle DDD erogate nell’ultima dispensazione. Considerando che gli eventi CV d’interesse sono a insorgenza rapida, non è stata adottata nessuna finestra temporale di wash-out.

I soggetti in terapia con CA al momento dell’uscita dallo studio sono stati considerati come utilizzatori correnti, mentre quelli non in terapia come utilizzatori passati. Sono state valutate frequenze assolute e percentuali di utilizzatori correnti e passati di CA, complessivamente e stratificate all’interno di ciascuna classe di CA. Il verificarsi di eventi CV acuti è stato valutato come outcome composito, considerando tutte le ospedalizzazioni con diagnosi primaria di infarto del miocardio acuto, aritmia cardiaca, scompenso cardiaco, ictus o attacco ischemico transitorio. Il tasso di eventi CV, espresso come numero di eventi/100 persone anno, e relativo IC al 95%, è stato valutato tra gli utilizzatori correnti e passati delle diverse classi di CA. L’analisi è stata condotta utilizzando il software STATA versione 14.

Al fine di stimare il rischio di eventi CV tra gli utilizzatori correnti e passati di CA è stato successivamente condotto anche uno studio caso-controllo nested, i cui risultati sono stati pubblicati (8).

Risultati

Questo studio ha esaminato una coorte di 107.533 utilizzatori di CA. La maggior parte dei soggetti risultava trattata con CA a lunga durata d’azione; in particolare il 79,90% dei soggetti erano esposti a CA diidropiridinici a lunga durata d’azione, con una percentuale variabile tra il 74,72% nel Lazio e l’84,06% nell’AULSS di Treviso. Il 9,75% dei soggetti erano invece esposti a CA non-diidropiridinici a lunga durata d’azione, con una percentuale tra il 6,80% nell’ASL di Caserta e il 10,35% nella Toscana (Figura). I CA diidropidirinici e non-diidropiridinici a breve durata d’azione erano impiegati rispettivamente nell’1,99% (0,54% in Toscana-5,04% nel Lazio) e nel 7,35% dei soggetti (5,84% nell’AULSS di Treviso-9,23% in Toscana). Inoltre, l’1,01% dei soggetti presentava una terapia di associazione di CA a breve e lunga durata d’azione.

 Complessivamente, il 55,38% dei pazienti era utilizzatore corrente di CA al momento dell’uscita dallo studio e il 44,62% utilizzatore passato. L’utilizzo risultava significativamente diverso tra le classi di CA (p-value < 0,001); in particolare, percentuali maggiori di abbandono della terapia si riscontravano tra i soggetti esposti alle formulazioni a breve durata d’azione (88,29% e 62,40% tra i trattati con CA diidropidirinici e non-diidropiridinici) (Figura).

Il verificarsi di eventi acuti CV è stato valutato tra gli utilizzatori correnti e passati delle diverse classi di CA (Tabella). Considerando gli eventi CV nel loro insieme, la frequenza più elevata si riscontrava tra gli utilizzatori correnti di CA diidropiridinici a breve durata d’azione (22,40 eventi/100 persone anno (IC al 95%: 18,44-27,20). Similmente, gli utilizzatori correnti di CA non-diidropiridinici a breve durata d’azione o i soggetti trattati con l’associazione di CA a breve e lunga durata d’azione risultavano significativamente più esposti ad eventi acuti CV rispetto agli utilizzatori di formulazioni a lunga durata d’azione con 19,13(18,03-20,27) e 19,90(17,67 -22,41) eventi/100 persone anno per i trattati con CA non-diidropiridinici a breve durata d’azione o con l’associazione di più CA, rispetto a 12,22 (12,03-12,42) e 15,49 (14,78-16,23) eventi/100 persone anno per gli utilizzatori di CA diidropiridinici e non-diidropiridinici a lunga durata d’azione.

Negli utilizzatori passati di CA, invece, le più alte frequenze di eventi CV si riscontravano tra i soggetti precedentemente trattati con l’associazione di più CA o con CA non-diidropiridinici a breve durata d’azione (12,57 (10,45-15,12) e 11,92 (11,30-12,56) casi/100 persone anno rispettivamente). Al contrario, la frequenza di eventi CV risultava comparabile tra gli utilizzatori pregressi di CA diidropiridinici a breve o lunga durata d’azione.

Discussione

Questo studio ha incluso un’ampia coorte non selezionata di soggetti ultrasessantacinquenni utilizzatori di CA in prevenzione CV secondaria nella reale pratica clinica italiana. I risultati hanno messo in evidenza un minore utilizzo di CA a breve durata d’azione (diidropiridinici e non), rispetto alle formulazioni a lunga durata d’azione. Inoltre, tra i soggetti in terapia con CA a breve durata d’azione, lo studio ha evidenziato percentuali nettamente superiori di utilizzatori passati. Tale abbandono della terapia potrebbe essere correlato all’insorgenza di reazioni avverse al farmaco. Infatti, i risultati ottenuti hanno messo in luce un significativo aumento della frequenza di eventi avversi CV negli utilizzatori correnti di CA a breve durata d’azione, in particolare i diidropiridinici, rispetto agli utilizzatori correnti di CA a lunga durata d’azione. Inoltre, gli utilizzatori correnti di CA diidropiridinici a breve durata d’azione presentavano un rischio significativamente maggiore di eventi CV rispetto agli utilizzatori passati di CA. L’aumento del rischio CV connesso ai CA a breve durata d’azione è ben documentato in letteratura (2-5), e trova un possibile razionale proprio nella rapida insorgenza dell’effetto ipotensivo associata all’uso di queste formulazioni, che potrebbe condurre a episodi improvvisi di ipotensione e tachicardia (9). L’elevata percentuale di abbandono riscontrata tra gli utilizzatori di CA a breve durata d’azione potrebbe altresì essere connessa a una crescente sensibilità dei medici verso i possibili eventi avversi legati a tali formulazioni.

Il disegno di studio user-only ha permesso di controllare possibili bias legati alla variabilità nelle indicazioni d’uso dei CA (1). I database amministrativi, tuttavia, non contengono informazioni sulla posologia, né sull’effettiva assunzione del farmaco. Per stimare l’esposizione corrente o passata ai CA all’uscita dallo studio, è stata valutata solo l’ultima prescrizione antecedente la data di uscita, non considerando la possibile copertura terapeutica derivante da precedenti dispensazioni del farmaco. Tali database non contengono informazioni relative al monitoraggio pressorio; quindi, eventi CV riscontrati nello studio potrebbero essere legati a una mancata risposta al trattamento antipertensivo, piuttosto che a un rischio associato all’impiego del farmaco CA. Non erano disponibili, inoltre, informazioni sullo stato di salute complessivo e la gravità della condizione CV dei pazienti in studio; pertanto, l’uso corrente dei CA, e in particolare delle formulazioni a breve durata d’azione, al momento della data indice, potrebbero essere legati a un recente aggravamento della patologia CV. Infine, i risultati potrebbero essere influenzati da un confondimento residuo, legato a fattori socio-economici e a stili di vita non valutabili.

Nonostante queste limitazioni, lo studio ha permesso di ottenere utili informazioni sull’utilizzo e la sicurezza dei CA nella reale pratica clinica, in una popolazione critica come quella anziana ipertesa. Alla luce dei risultati ottenuti, i CA a lunga durata d’azione risultano non solo le formulazioni più impiegate, ma anche quelle associate a un minor rischio di eventi CV acuti.

Riferimenti bibliografici

1. Godfrain T. Calcium channel blockers in cardiovascular pharmacotherapy. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014;19(6):501-15.

2. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92(5):1326-31.

3. Stason WB, Schmid CH, Niedzwiecki D, et al. Safety of nifedipine in angina pectoris: a meta-analysis. Hypertension 1999;33(1):24- 31.

4. Jung SY, Choi NK, Kim JY, et al. Short-acting nifedipine and risk of stroke in elderly hypertensive patients. Neurology 2011;77(13):1229- 34.

5. American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2015;63(11):2227-46.

6. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002;288(23):2981-97.

7. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial):randomised controlled trial. Lancet 2004;364(9437):849-57.

8. Bettiol A, Lucenteforte E, Vannacci A, et al. Calcium Channel Blockers in Secondary Cardiovascular Prevention and Risk of Acute Events: Real-World Evidence from Nested Case–Control Studies on Italian Hypertensive Elderly. Clin Drug Investig 2017;37(12):1165- 74.

9. Buonanno FS, Spence JD. Short-acting nifedipine and risk of stroke. Neurology 2011;77(13):1216-7.

(*) Questo studio è parte di un progetto (AIFA-FARM9LBBBL) finanziato dell’Agenzia Italiana del Farmaco.

(**) Italian Group for Appropriate Drug prescription in the Elderly: N. Agabiti, C. Bartolini, R. Bernabei, A. Bettiol, S. Bonassi, A.P. Caputi, S. Cascini, A. Chinellato, F. Cipriani, G. Corrao, M. Davoli, M. Fini, R. Gini, F. Giorgianni, U. Kirchmayer, F. Lapi, N. Lombardi, E. Lucenteforte, A. Mugelli, G. Onder, F. Rea, G. Roberto, C. Sorge, M. Tari, G. Trifirò, A. Vannacci, D.L. Vetrano, C. Vitale.

Dichiarazione sui conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non esiste alcun potenziale conflitto di interesse o alcuna relazione di natura finanziaria o personale con persone o con organizzazioni che possano influenzare in modo inappropriato lo svolgimento e i risultati di questo lavoro.