Sergio Mariotti - Centro nazionale di epidemiologia, sorveglianza e promozione della salute (Cnesps), Istituto superiore di sanità (Iss)

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Come ben sottolineato nel contributo di Luisella Grandori a questa discussione, l’articolo di Tom Jefferson (1) è volutamente provocatorio e stimola diverse riflessioni. Questo lavoro è in realtà in parte il sommario di un precedente articolo più dettagliato apparso sulla rivista The Lancet (2).

Jefferson afferma che è disponibile una modesta evidenza dell’efficacia della vaccinazione per la maggior parte degli obiettivi dichiarati della campagna e individua nell’assenza quasi totale di studi randomizzati controllati (per motivi etici) la principale causa di questa scarsa evidenza. Bisogna sottolineare che Jefferson non afferma che è provato che i vaccini hanno un effetto modesto, ma solo che l’evidenza di efficacia è modesta. Un’affermazione difficilmente contestabile, vista la tabella 2 dell’articolo di Lancet e osservando come la significatività sia spesso assente per alcuni gruppi di popolazione, o presente solo per alcuni outcome, non sempre gli stessi. Anche quando la significatività è presente, il vaccino previene lo sviluppo di forme di malattie con sintomatologia simile all’influenza (influenza-like illnesses - Ili) o la ospedalizzazione per influenza e polmonite in un numero percentualmente piccolo di casi.

Bias di selezione

Nella situazione di non evidente significatività descritta, se si osserva una significatività della vaccinazione nel predire la mortalità per tutte le cause e contemporaneamente manca l’evidenza di efficacia nel predire la morte per cause più specifiche e direttamente legate all’influenza come l’insieme delle malattie respiratorie, si dovrebbe almeno sospettare un possibile bias di selezione. E infatti, risulta indubbio che un bias di selezione per i vaccinati potenzialmente esista. Anzi, come rilevato da Jefferson, un doppio bias, positivo e negativo. Infatti le persone vaccinate potrebbero essere più ricche e colte di quelle non vaccinate.

D’altra parte, il vaccino potrebbe essere prescritto preferenzialmente dai medici alle persone più fragili, ma questa alternativa diventa probabile solo per quelle popolazioni nelle quali si ha una elevata “compliance” dei pazienti. Uno studio recente, condotto a Seattle (Usa) nel 2006 (3), mostra che in una coorte di 72.527 persone di età 65 anni o più, seguite per 8 anni, il rischio relativo di morte dei vaccinati, rispetto ai non vaccinati era 0.39 (95% CI 0.33-0.47) prima della stagione influenzale, diventava 0.56 (95% CI 0.52-0.61) durante questa, e 0.74 (95% CI 0.67-0.80) dopo la stagione influenzale, con una chiarissima indicazione di assunzione preferenziale del vaccino per gli anziani sani.

In generale, vi sono anche seri motivi di dubitare delle stime convenzionali del burden di mortalità dell’influenza: infatti il calcolo dell’ eccesso di mortalità “attribuibile” all’influenza ha già suscitato ondate di polemiche e contestazioni, documentate sullo stesso Bmj (4).

Tra influenza e sindromi similinfluenzali

A conclusione del suo articolo, Jefferson sostiene che vi è un grossa divergenza tra la strategia adottata per la vaccinazione e l’evidenza esistente al riguardo, e annota tra le cause della supposta “divergenza” la confusione potenziale tra influenza e influenza-like illnesses (Ili), dovuta al fatto che i casi di influenza quasi mai risultano virologicamente confermati, per i costi e i tempi necessari, mentre è impossibile distinguere tra influenza e un altra forma appartenente alle Ili sulla sola base dei sintomi clinici. Ma l’effetto delle “Ili-non influenza” non è affatto trascurabile, sia a livello di numero di casi di malattia, sia a livello di complicazioni indotte. Al contrario, i casi di “Ili non-influenza” sono preponderanti durante tutto l’anno, e solo durante il picco della epidemia di influenza i casi di influenza possono superare il 50% del totale e andare anche oltre, specialmente in anni di severa epidemia. Vedere a questo proposito i numerosi grafici presenti in una interessante monografia divulgativa che riassume le conoscenze medico-epidemiologiche sulle Ili, prodotta dalla Health Protection Agency (Hpa) del Regno Unito (5). Nel Communicable Disease Report (Cdr) sull’influenza della stessa Hpa relativo al periodo compreso tra ottobre 2004 e maggio 2005 (6), si riporta che tra i campioni spediti per test routinario ai centri della Hpa e del Nhs (National Health System), sono stati identificati 1190 casi confermati di Influenza A, 246 casi confermati di influenza B, e ben 5113 casi di infezione da Virus respiratorio sinciziale (Rsv). Dunque i casi di influenza costituiscono complessivamente, in stagioni normali, una parte nettamente minoritaria del totale delle Ili.

Dal punto di vista della salute pubblica, il risultato più auspicabile dovrebbe essere quello di prevenire le complicanze di tutte le Ili e non solo quelle dell’influenza, e non è mai stato dimostrato che, in anni “normali” (cioè in assenza di fenomeni di shift antigenico del virus influenzale) le complicanze dell’infezione da Rsv siano più lievi di quelle dell’influenza, prima di tutto perché nella stragrande maggioranza dei casi questi effetti non sono separabili, in assenza di riscontri virologici, e poi anche perché alcuni lavori recenti hanno messo in guardia contro la sottovalutazione del virus Rsv come minaccia per la salute pubblica (7-8).

Vecchie e nuove soluzioni

La presenza di tutte le altre forme di Ili contribuisce a diminuire la fiducia nel vaccino antinfluenzale nella percezione della gente comune. Questa percezione di inefficacia del vaccino, dovuta in realtà a un messaggio incompleto che viaggia con la campagna di vaccinazione, tende a ridurre i potenziali vantaggi di una vaccinazione con altissimi indici di partecipazione. Sarebbe opportuno, quindi, lanciare una campagna di diffusione delle informazioni elementari sull’influenza, ma anche sulle Ili in generale, che spieghi come il vaccino può agire solo su una delle malattie con sintomi simili che circolano normalmente durante le varie stagioni dell’anno.

Sarebbe auspicabile altresì la creazione di una rete di laboratori virologici specialistici da affiancare alla rete di sorveglianza di medici sentinella, con il compito di tipizzare non solo i vari ceppi circolanti di influenza, ma anche delle altre Ili più comuni, come viene fatto in altri servizi sanitari (Regno Unito, Australia, alcuni stati negli Usa).

Nella situazione attuale, in presenza di molteplici agenti di infezione, per alcuni dei quali non esistono ancora vaccini, e in ogni caso con una perfetta immunizzazione ancora lontana dall’orizzonte, poiché ci aspettiamo che l’effetto della vaccinazione sia necessariamente limitato, sarebbe forse opportuno riprendere la diffusione su larga scala di quelle raccomandazioni igieniche un po’ fuori moda riguardanti i contatti tra persone che non vengono più diffuse sui mezzi di informazione di massa, e che invece possono aiutare a prevenire la diffusione di tutte le forme di Ili.

Contemporaneamente, sarebbero auspicabili sforzi maggiori non solo diretti a individuare i ceppi virali in arrivo per il prossimo anno, ma anche a cercare vaccini almeno per le più importanti delle altre Ili (Rsv e parainfluenza), e d’altra parte le multinazionali dell’industria farmaceutica potrebbero trovare questa ricerca ben remunerativa, dato che è stato stimato che le infezioni respiratorie virali non legate all’influenza sono responsabili annualmente della perdita di 40 miliardi di dollari nei soli Stati Uniti (9). Più o meno, l’ultima finanziaria italiana.

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1)  Jefferson T. Influenza vaccination: policy versus evidence. BMJ 2006; 333: 912-915.

2)  Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, Rudin M, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet 2005;366: 1165-74.

3)  LA Jackson, ML Jackson, JC Nelson, et al. Evidence of bias in estimates of influenza vaccine effectiveness in seniors. International Journal of Epidemiology 2006;35:337–344.

4)  Peter Doshi. Are US flu death figures more PR than science? BMJ 2005;331;1412-

5)  Health Protection Agency. A Winter’s Tale: Coming to terms with winter respiratory illnesses, HPA Reports, London, January 2005.

6)  H Zhao, MK Cooke, CA Joseph et al. Surveillance of influenza and other respiratory viruses in the United Kingdom: October 2004 to May 2005, CDR Supplement, 2005.

7)  NS Crowcroft, F Cutts, MC Zambon. Respiratory syncytial virus: an underestimated cause of respiratory infection, with prospects for a vaccine. Commun Dis Public Health 1999; 2: 234-41.

8)  Hall CB. Respiratory syncytial virus and Parainfluenza virus. N Engl J Med, Vol. 344, No. 25 June 21, 2001.

9)  Fendrick AM, Monto AS, Nightengale B, et al. The Economic Burden of Non-Influenza-Related Viral Respiratory Tract Infection in the United States. Arch Intern Med, v.163, Feb 24, 2003, p. 487.