Valutazione dell’Ecdc - Primo isolamento di un ceppo di A/H1N1 oseltamivir-resistente in Danimarca (1 luglio 2009)
2 luglio 2009 - Nell’ambito delle attività di rintracciamento dei contatti di un cluster di 4 casi affetti da influenza A/H1N1 importati in Danimarca, a una persona di sesso femminile, inizialmente risultata negativa al test PCR, è stata somministrata profilassi con oseltamivir (75 mg al giorno). Cinque giorni più tardi, nonostante il trattamento fosse stato completato, la donna ha sviluppato sintomi simil-influenzali ed è risultata positiva al virus A/H1N1. Il sequenziamento del virus ha mostrato una unica mutazione H275Y (H274Y nella nomenclatura N2) nel gene della neuraminidasi. La presenza del marcatore di resistenza e la resistenza fenotipica (in vitro) è stata confermata da un centro collaboratore dell’Oms in Gran Bretagna. Il virus resistente non è ricombinato e si presume che sia rimasto sensibile allo zanamivir (un altro inibitore della neuraminidasi). Nessun altro virus isolato in questo cluster, compreso il presunto caso indice, ha mostrato la stessa mutazione.
La valutazione del pericolo dell’Ecdc per l'Unione europea
Al momento, gli isolati del virus A/H1N1 a livello di comunità collegati alla pandemia in corso sono risultati sensibili a oseltamivir e zanamivir e resistenti agli adamantani (M2 bloccanti). È la prima volta che si osserva resistenza all’oseltamivir nel virus pandemico A/H1N1. I dati epidemiologici e virologici disponibili non consentono di stabilire se la variante resistente in Danimarca sia sorta in un caso già trattato in precedenza e successivamente sia stata trasmessa al paziente con documentata resistenza o se sia emersa durante la profilassi post-esposizione. È importante sottolineare che, sulla base di criteri clinici, non vi è alcuna prova che il virus resistente si sia successivamente trasmesso ad altre persone.
La mutazione consiste nella sostituzione di istidina con la tirosina alla posizione dell’aminoacido 275 (H275Y) nel segmento genico della neuraminidasi (posizione 274 nella nomenclatura N2). Questa mutazione è stata descritta in passato, associata alla cosiddetta resistenza secondaria all’oseltamivir acquisita durante il trattamento delle infezioni da virus H1N1 e H5N1. In Giappone, dove il farmaco è stato maggiormente utilizzato che in Europa (1), la mutazione è stata rilevata in una percentuale fino al 16% in bambini trattati con oseltamivir, forse associata a sotto-dosaggio (2). Tuttavia, anche uno studio recente in Gran Bretagna, ha confermato la comparsa di virus H1N1 stagionali resistenti con questa mutazione in bambini trattati secondo dosi standard approvate (3).
Di conseguenza, è probabile che questa mutazione resistente all’oseltamivir venga nuovamente osservata negli individui che assumono oseltamivir (per trattamento o chemioprofilassi). Inoltre, esiste la possibilità teorica che in futuro neuraminidasi oseltamivir-resistente possa essere acquisita attraverso ricombinazione. L'attuale caso evidenzia che la probabilità che questo evento si verifichi è legata a un uso diffuso di oseltamivir e sottolinea la necessità di continuare la sorveglianza.
La paziente è stata ricoverata senza complicazioni. Tuttavia, in pazienti più gravemente malati, come in quelli con l'influenza polmonare virale, la comparsa di resistenza potrebbe essere dovuta al fallimento del trattamento antivirale. Da notare che la comparsa della resistenza all’oseltamivir nell’ambito del trattamento della malattia da H5N1 è stata associata alla mancata eliminazione del virus e all’esito fatale in due pazienti (4). Questi risultati sottolineano l'importanza di valutare virologicamente diversi campioni biologici in pazienti gravemente ammalati e, ove possibile, del controllo della resistenza quando viene rilevata la prolungata diffusione del virus.
Alcuni studi hanno dimostrato che il virus H1N1 stagionale, contenente la mutazione qui descritta, risulta essere meno infettivo, anche se ancora trasmissibile nei furetti (5), e con ridotte capacità di replicazione e patogenicità (6), come dimostrato in studi su animali. Tuttavia, i virus A/Brisbane/59/2007-like resistenti all’oseltamivir con questa mutazione si sono diffusi a livello mondiale sin dalla stagione 2007-2008 in apparente assenza di azione selettiva di farmaci e hanno spostato altri virus stagionali A/H1N1 nella maggior parte dei Paesi (98% della resistenza in Eu nel 2008-2009 (7)). Questi virus H1N1 resistenti stagionali non hanno minori capacità di replicazione e non sono meno virulenti nell’uomo rispetto agli strettamente correlati virus H1N1 stagionali sensibili all’oseltamivir.
Pertanto, gli effetti di questa mutazione H275Y sulla funzionalità della neuraminidasi, sulla replicazione virale, virulenza e trasmissibilità dipendono dalla specifica neuraminidasi N1. Questi dati devono essere ancora accertati per il virus H1N1 pandemico del 2009.
Conclusioni e raccomandazioni
La comparsa della resistenza secondaria durante il trattamento antivirale è un fenomeno ben noto nei virus influenzali. La comparsa di virus resistenti è sempre una preoccupazione per i pazienti così come per la possibile minaccia per la salute pubblica se il virus mutato si dimostra trasmissibile. La sorveglianza della comparsa di virus resistenti in persone in trattamento, in particolare coloro che soffrono di malattie gravi o in condizioni di immunocompromissione, e nella popolazione generale, è importante per monitorare questo potenziale problema clinico e di salute pubblica nel contesto della pandemia in corso di H1N1.
Leggi il testo originale (in inglese, pdf 337 kb) nel report dell’Ecdc del 1 luglio 2009.
Riferimenti
1. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger K, Young N, Dutkowski R, Ipe D, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Ped Infect Dis J. 2001;20(2):127–33.
2. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu®) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother. 2005;55(suppl_1):i5–21.
3. Stephenson I et al. Neuraminidase Inhibitor resistance after oseltamivir treatment of acute influenza A and B in children. Clin Infect Dis 2009 (in press)
4. de Jong MD et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A(H5N1) infection. New Engl J Med 2005; 353: 2667-72
5. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis. 2004;190(9):1627–30.
6. Ives JA, Carr JA, Mendel DB, et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo. Antiviral Res. 2002;55(2):307–17.
7. Meijer A, Lackenby A, Hungnes O, Lina B, van der Werf S, Schweiger B, et al. Oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus, Europe, 2007–08 season. Emerg Infect Dis. 2009;15(4):552–60.