20 ottobre 2011 - La resistenza ai farmaci antitubercolari è un problema globale e i dati di sorveglianza indicano che la sua incidenza è in aumento in vari Paesi.

In Italia

Secondo i dati riportati in “La tubercolosi in Italia - anno 2008” (pdf 4,13 Mb), sintesi del rapporto completo per l’anno 2008, preparata in occasione della Giornata mondiale per la tubercolosi (24 marzo 2010), in Italia nel 2008 la percentuale di tubercolosi multiresistente (Mdr-Tb) nel 2008 è lievemente aumentata rispetto al 2007, attestandosi al 3,7% del totale dei ceppi analizzati. Tra i nuovi casi di Tb, la percentuale di ceppi Mdr è il 2,7% e dal 2004 è in lieve e costante aumento.

Nel 2008, i ceppi Mdr si distribuiscono in maggior percentuale nella classe 15-34 anni, mentre i ceppi non multi-resisitenti sono più frequenti per le classi di età maggiori di 55 anni. A differenza della popolazione generale, la popolazione immigrata è a maggior rischio di avere un’infezione da M. tuberculosis multi-resistente e una maggior frequenza di esiti sfavorevoli del trattamento, in particolare per un’aumentata proporzione di soggetti che vengono persi durante il follow-up.

Nella Regione europea dell’Oms

Secondo il rapporto congiunto Ecdc-Oms Europa sulla sorveglianza della tubercolosi, le percentuali di casi Mdr-Tb nella Regione rimangono motivo di preoccupazione. Nel 2009 la prevalenza di Mdr tra i nuovi casi di tubercolosi nella Regione europea dell’Oms è aumentata da 11,1 a 11,7 mentre è diminuita la prevalenza tra i casi precedentemente trattati, passando dal 46,9% al 36,6%.

Nonostante il basso utilizzo dei test di sensibilità ai farmaci antitubercolari (drug sensitivity testing, DST) sui farmaci di seconda linea nei Paesi Ue ed Eea, i miglioramenti nell’utilizzo di questi test nei Paesi orientali hanno portato a un incremento del numero totale dei pazienti identificati affetti da forme di Mdr-Tb nella Regione: in un anno i casi si sono quasi triplicati passando da 132 nel 2008 a 344 nel 2009.

La tubercolosi multi-resistente è particolarmente frequente nei Paesi Baltici (17,4%-28%) e in Romania (11,2%). Altri Paesi hanno riportato livelli di Mdr-Tb più bassi (0%-8%). Inoltre, dei 15 Paesi che hanno riportato casi di tubercolosi estremamente resistente (Xdr), la Romania è al primo posto con 22 casi e l’Estonia riferisce un aumento della prevalenza di Xdr-Tb passando dal 9,5% del 2008 al 11,6% del 2009.

Dal 2008, l’Ecdc raccoglie i dati degli Stati membri dell’Unione europea (Ue) e dell’Eea sulla resistenza ai farmaci di prima e seconda linea contro la tubercolosi. L’articolo “Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis: a persistent problem in the European Union European Union and European Economic Area”, pubblicato sul numero di Eurosurveillance del 18 marzo 2010, evidenzia che la prevalenza della Mdr-Tb è elevata, in particolare in alcune aree, e che la multi resistenza ai farmaci antitubercolari rappresenta una minaccia per il controllo e l’eliminazione della Tb anche nei Paesi dell’Eu/Eea. Inoltre la completezza delle informazioni nella segnalazione dei casi non è ottimale.

Nel 2008, sono stati riportati, da 27 Stati membri dell’Ue e dell’Eea, 47.742 casi di tubercolosi con esame colturale positivo. Questi rappresentano il 57,8% dell’insieme di casi di tubercolosi (82.611) segnalati nell’Ue/Eea, con una percentuale che varia dal 36,2% al 100% tra i Paesi che inviano le segnalazioni.

Dati sulla resistenza ai farmaci antitubercolari di prima linea sono disponibili solo per 28.295 casi in 25 Paesi. Nel 2008, la proporzione di casi di tubercolosi con esame colturale positivo, resistenti a qualsiasi dei farmaci di prima linea antitubercolare è stata del 15,3% (N=4.343). Le percentuali di resistenza a isoniazide o a rifampicina tra i casi batteriologicamente confermati sono state rispettivamente del 12,4% (N=3.513) e del 6,6% (N=1.876). La proporzione di casi di tubercolosi Mdr combinati (casi nuovi e precedentemente non trattati) nei 25 Paesi è stata del 6%. Gli Stati Baltici (Lettonia, Lituania ed Estonia) hanno mostrato le percentuali più elevate. La proporzione complessiva di Mdr-Tb tra i nuovi casi di tubercolosi è stata del 2,8%, mentre tra i casi precedentemente trattati, la quota complessiva di casi di Mdr-Tb è stata del 23,2%,

Sulla resistenza ai farmaci di seconda linea sono disponibili i dati di 13 Paesi. Su un totale di 1.122 casi di tubercolosi multi-resistente (casi nuovi e ritrattati) segnalati nel 2007, 68 erano casi di tubercolosi estremamente resistente (XDR), che rappresentano il 6,1% dei casi totali di Mdr TB. Nel 2008, sono stati notificati 90 casi di tubercolosi XDR con la percentuale di casi di tubercolosi XDR tra i casi di Mdr-Tb in aumento al 7,3%.

L'elevata proporzione di casi Mdr-Tb tra i nuovi casi di tubercolosi segnalati da alcuni Paesi potrebbe suggerire un controllo delle infezioni non ottimale, mentre l'alta percentuale di casi di Mdr-Tb tra i casi precedentemente trattati (23,2%) potrebbe indicare un’aumentata proporzione di soggetti che vengono persi durante il follow-up, oppure un utilizzo subottimale dei regimi di trattamento per la tubercolosi nel corso negli ultimi dieci anni.

Anche se la qualità e la completezza dei dati sulla resistenza ai farmaci di seconda linea rimane discutibile, i numeri confermano che la tubercolosi estremamente resistente (Xdr) è ormai radicata nell’Unione europea. L'aumento nei casi segnalati di tubercolosi Xdr è di difficile interpretazione, perché potrebbe rappresentare un miglioramento nei test di sensibilità ai farmaci di seconda linea e non un vero aumento della prevalenza della tubercolosi Xdr.

Negli Stati Uniti

Secondo quanto riportato dall’articolo “Decrease in Reported Tuberculosis Cases - United States, 2009”, pubblicato sul numero del 19 marzo 2010 del Morbidity and Mortality Weekly Report dei Cdc, nel 2008, i risultati dei test di sensibilità per isoniazide e rifampicina sono stati forniti per 9.628 dei 10.034 casi di tubercolosi con esame colturale positivo (96%), rispetto a 97,9% (10.251 di 10.468 casi) nel 2007. Nel 2008, sono stati segnalati 107 casi di tubercolosi multiresistente (Mdr-Tb), che rappresentavano l’1,1% dei casi con esame colturale positivo per cui era stato eseguito il test di sensibilità, rispetto all’1,2% (123 di 10.251 casi) nel 2007.

La percentuale di casi di Mdr-Tb è stata circa quattro volte più elevata nelle persone già trattate per tubercolosi rispetto a quelle non trattate in precedenza. Nel 2008, il 77,6% dei casi di Mdr-Tb si sono verificati in persone nate all'estero. Gli stranieri hanno mostrato percentuali più elevate di Mdr-Tb delle persone nate negli Usa, sia tra persone con storia pregressa di tubercolosi (4,3% contro 1,4%) che tra quelle senza pregressa Tb (1% contro 0,4%). Al 2009, non sono segnalati nuovi casi di tubercolosi estremamente resistente (Xdr-Tb).

Nel mondo

Secondo il rapporto “Global tuberculosis control 2011” (pdf 4,1 Mb) dell’Oms, nel 2010, si sono verificati 650 mila casi stimati di tubercolosi multiresistente (Mdr-Tb).

Tra i casi di Tbc polmonare notificati nel 2010, invece, si stima che 290 mila siano stati affetti da Mdr-Tb. Di questi, solo il 10% sono stati confermati, nei Paesi extra europei con l’eccezione del Sud Africa che ha confermato l’81% delle forme di Mdr-Tb.

La proporzione di casi notificati di Mdr-Tb arruolati in progetti o programmi in cui i pazienti vengono trattati secondo le linee guida internazionali è aumentata notevolmente. Nel 2009 i casi arruolati sono stati circa 11 mila e nel 2010 sono stati 45.553.

Dati nazionali sugli esiti del trattamento in coorti di almeno 200 pazienti sono attualmente disponibili solo per 14 Paesi (Brasile, Kazakistan, Ecuador, Georgia, Congo, Namibia, Russia, Kirghizistan, Filippine, Moldavia, Romania, Sud Africa, Turchia e Uzbekistan) ed evidenziano tassi di successo terapeutico variabili tra il 50% e il 74% circa. Secondo gli esperti uno dei più gravi limiti per un più rapido ed efficace aumento nei servizi di diagnosi e di trattamento per l’Mdr-Tb è la disponibilità di laboratori, ad oggi confinati quasi esclusivamente nella Regione europea e in quella delle Americhe.

In alcune aree del mondo, una persona su quattro con la tubercolosi si ammala di una forma della malattia che non può essere trattata con una terapia farmacologica standard. Secondo quanto riporta il rapporto dell’Oms “Multidrug and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: 2010 Global Report on Surveillance and Response” (pdf 851 kb), nonostante la crescente consapevolezza della diffusione della tubercolosi resistente ai farmaci, rimangono notevoli divari tre le varie aree geografiche. Dal 1994, solo il 59% di tutti i Paesi a livello mondiale è stato in grado di raccogliere dati rappresentativi di alta qualità sulla resistenza ai farmaci. Eppure, c'è un urgente bisogno di ottenere informazioni, in particolare dall'Africa e dai Paesi con numerosi casi di tubercolosi multi-resistente che non hanno mai riferito dati: Bangladesh, Bielorussia, Kirghizistan, Pakistan e Nigeria.

Per esempio, nel 2008 il 28% delle persone con una nuova diagnosi di tubercolosi in una regione del nord ovest della Russia ha avuto la forma multi-resistente della malattia (Mdr-Tb). Questo è il livello più alto mai segnalato all’Oms. In precedenza, il livello più alto registrato è stato del 22% nella città di Baku in Azerbaijan, nel 2007.

Il rapporto dell’Oms “Multidrug and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: 2010 Global Report on Surveillance and Response” (pdf 851 kb) stima che nel 2008, nel mondo, si siano verificati 440 mila casi di Mdr-Tb e che un terzo di questi (150 mila) siano deceduti. Si stima inoltre che i casi di Mdr-Tb rappresentino il 3,6% circa dei casi incidenti di tubercolosi a livello globale.

L’Asia è il continente con il maggior numero di casi: si stima che il 50% dei casi di Mdr-Tb a livello mondiale si verifichi in Cina e in India. In Africa, le stime riportano 69 mila casi, la stragrande maggioranza dei quali non è stato diagnosticato. Ma ci sono anche segnali incoraggianti: in circa cinque anni, due regioni della Russia, Orel e Tomsk, hanno raggiunto un notevole declino della tubercolosi multi-resistente, Estonia e Lettonia sono riuscite a invertire la tendenza alla crescita dei tassi di Mdr-Tb, mentre Stati Uniti d'America, Cina e Hong Kong hanno ottenuto notevoli successi nel suo controllo.

Non esistono stime ufficiali sul numero di casi di tubercolosi estremamente resistente, ma ci potrebbero essere circa 25 mila casi l'anno, di cui la maggior parte mortale. Dal 2006, 58 Paesi hanno segnalato almeno un caso di Xdr-Tb. In tutto il mondo, il 60% dei pazienti trattati per Mdr-Tb è stato segnalato come guarito. Tuttavia, solo il 7% circa dei casi di Mdr-Tb viene diagnosticato. Ciò evidenzia la necessità urgente di miglioramenti riguardanti le strutture di laboratorio, l'accesso alla diagnosi precoce e il trattamento con farmaci più efficaci e regimi inferiori agli attuali due anni.

A livello globale, la proporzione di Mdr-Tb tra i nuovi casi di tubercolosi varia dallo 0% al 28,3%. Dal 2000, nessun Paese al di fuori dell'Europa orientale e dell'Asia centrale ha riferito proporzioni di Mdr-Tb tra i nuovi casi di tubercolosi superiore al 6%. In Cina e India anche se la proporzione di casi Mdr-Tb tra i nuovi casi di tubercolosi è inferiore rispetto ai Paesi del Est Europa e dell’Asia Centrale i nuovi casi di Mdr-Tb ogni anno sono, rispettivamente, circa 100 mila.

La Russia ha riferito proporzioni di tubercolosi Mdr pari a 23,8-28,3% tra i nuovi casi di tubercolosi in tre dei suoi oblast nella parte nord-occidentale del Paese. Tra i nuovi casi di tubercolosi, gli altri oblast russi riferiscono proporzioni minime di Mdr-Tb del 5,4%.

Proporzioni di Mdr-Tb superiore al 12% tra i nuovi casi di tubercolosi sono stati documentati nei seguenti Paesi e aree geografiche: Azerbaijan (città di Baku, 22,3% nel 2007), Estonia (15,4% nel 2008), Kazakistan (14,2% nel 2001), Lettonia (12,1% nel 2008), Moldavia (19,4 nel 2006), Russia (Oblast di Brjansk 12,9%, Tomsk Oblast 13%, Vladimir Oblast 14%, Repubblica di Chuvashia 14,2%, Mary El Repubblica 16,1%, Belgorod Oblast 19,2%, Kaliningrad 19,3%, Oblast di Ivanovo 20%, Arkhangelsk Oblast 23,8%, Pskov Oblast 27,3% e Murmansk Oblast 28,3% nel 2008), Tagikistan (Dushanbe città e distretto Rudaki 16,5% nel 2009), Ucraina (Donetsk Oblast 16% nel 2006), Uzbekistan (Karakalpakstan, 13.2% nel 2002; Tashkent, 14,8% nel 2005).

Tra i casi precedentemente trattati, la proporzione di Mdr-Tb a livello globale varia da 0% a 61,6%. Proporzioni di Mdr-Tb superiore o uguale al 50% tra i nuovi casi di tubercolosi sono stati documentati nei seguenti Paesi e aree geografiche (Paesi che hanno segnalato più di 10 casi di Mdr-Tb): Azerbaijan (Baku city, 55.8% nel 2007), Kazakhstan (56.4%; nel 2001), Moldavia (50.8%; nel 2006), Federazione Russa (Arkhangelsk Oblast, 58.8%; Belgorod Oblast, 51.6%; Ivanovo Oblast, 57.7%; PskovOblast, 50%; Tomsk Oblast, 53.8%) nel 2008, Tajikistan (Dushanbe city e distretto Rudaki 61.6% nel 2009), Uzbekistan (Tashkent, 60.0% nel 2005).

I dati presentati in questo rapporto confermano che le percentuali più elevate di Mdr-Tb si sono verificate nei Paesi dell'Europa orientale e dell'Asia centrale. Le elevate proporzioni di Mdr-Tb spiegano in parte la lentezza dei progressi fatti in questi Paesi nel raggiungere l’Obiettivo di sviluppo del millennio di dimezzare i tassi di mortalità per tubercolosi entro il 2015 rispetto ai livelli del 1990. Si stima che nel 2008 la tubercolosi multi-resistente abbia causato, a livello mondiale, circa 150 mila decessi, compresi quelli con infezione da Hiv. Il numero stimato di decessi per Mdr-Tb, esclusi i casi affetti da Hiv, è stato di 97 mila. Il tasso di letalità stimato della tubercolosi multi-resistente in casi Hiv-negativi è stato del 26% (range: 16-58%). La notevole incertezza nelle stime di mortalità e letalità è dovuto in parte all’incompleta copertura a livello globale della sorveglianza della resistenza ai farmaci e, in parte, alla mancanza di misurazioni dirette dei tassi di letalità della tubercolosi multi-resistente. Non è chiaro se la Mdr-Tb sia associata all’infezione da Hiv; le stime presentate in questo rapporto assumono che non sia presente un’associazione.

In Africa, tra i nuovi casi di tubercolosi vi è una bassa percentuale di Mdr-Tb rispetto a quella registrata in Europa orientale e Asia centrale, in parte a causa della limitata capacità dei laboratori di verificare la resistenza ai farmaci. L’Oms stima che nel 2008 in Africa si siano verificati 69 mila nuovi casi di tubercolosi multi-resistente.

C'è un urgente bisogno di ampliare e accelerare nei Paesi l’accesso a nuove tecnologie per diagnosticare rapidamente la tubercolosi multi-resistente in due giorni, poiché i metodi tradizionali possono richiedere fino a quattro mesi. Secondo i dati del rapporto “Global Tuberculosis Control. A Short update to the 2009 report” (pdf 677 kb), uno degli ostacoli più importanti alla rapida espansione della diagnosi e del trattamento di Mdr-Tb è la scarsa capacità dei laboratori di diagnosticare la multi-resistenza. Per questa ragione, il numero di casi diagnosticati e trattati rischia di continuare a essere sottostimato. Nel 2008, la verifica della sensibilità ai farmaci (DST) tra i nuovi casi di tubercolosi è stata quasi interamente confinata alla Regione europea e alla Regione delle Americhe. Tra i casi precedentemente trattati, il DST è stato eseguito sul 17% dei casi nella Regione delle Americhe e nel 13% dei casi nella Regione europea, con cifre inferiori al 10% in tutte le altre Regioni.

(revisione a cura di Antonietta Filia - reparto Epidemiologia delle malattie infettive, Cnesps – Iss)