Il portale dell'epidemiologia per la sanità pubblica

a cura del Centro nazionale per la prevenzione delle malattie e la promozione della salute dell'Istituto superiore di sanità

Settembre 2001

Studio sulle reazioni avverse da farmaci in pediatria

Alberto E. Tozzi, Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica, Istituto Superiore di Sanità.

 

Le conoscenze che riguardano le modalità d’uso e il profilo beneficio/rischio dei farmaci nella pratica pediatrica sono estremamente limitate. La raccolta sistematica di informazioni relative alla frequenza, alla gravità e ai farmaci maggiormente coinvolti nell’insorgenza di possibili reazioni avverse nei bambini riveste dunque una particolare rilevanza, tenendo anche presente che la conoscenza del profilo beneficio/rischio dei farmaci usualmente utilizzati in pediatria deriva da sperimentazioni cliniche che non coinvolgono, di norma, bambini usualmente esclusi dalle sperimentazioni che precedono la commercializzazione dei farmaci.

 

Con lo scopo di studiare le reazioni avverse da farmaci in pediatria a novembre 1999 ha avuto inizio uno studio caso-controllo presso l'Ospedale pediatrico Santobono-Pausilipon di Napoli (circa 20,000 ricoveri all'anno), a partire da novembre 2000, l’indagine è stata estesa anche ad altri 3 centri clinici pediatrici italiani. I risultati più interessanti relativi al primo anno di osservazione sono stati oggetto di una pubblicazione(1). Qui è presentato un aggiornamento relativo al primo anno e mezzo di attività al Santobono che conferma i risultati precedenti. Nell'ambito dello studio sono arruolati tutti i bambini ricoverati tramite il pronto soccorso, indipendentemente dalla loro esposizione a farmaci, per le seguenti 4 condizioni: lesioni esofago-gastro-duodenali confermate endoscopicamente; disturbi del sistema nervoso centrale e periferico; malattie muco-cutanee non infettive e vasculiti; piastrinopenie (numero di piastrine inferiori a 100.000). Tali condizioni sono state individute in quanto includono la maggior parte degli eventi avversi potenzialmente da farmaci.

 

I bambini ricoverati per una sospetta reazione avversa a farmaci non compresa nelle patologie già elencate sono inclusi nella sorveglianza, ma non nello studio caso-controllo. Per ciascun paziente viene ricostruita, con un’intervista ai genitori, l’anamnesi farmacologica relativa alla prescrizione di farmaci e alla somministrazione di vaccini rispettivamente 3 e 6 settimane prima dell’inizio dei sintomi che hanno causato il ricovero ospedaliero. Allo scopo di calcolare degli Odds Ratio (OR) per singole sostanze o categorie di farmaci l'esposizione a farmaci dei bambini ricoverati per ciascuna patologia è confrontata ogni volta con quella dei bambini ospedalizzati per le altre tre patologie in studio; così da garantire che casi e controlli siano il più possibile confrontabili, con particolare riguardo a bias di selezione e di ricordo. Va, tuttavia, tenuto presente che nel caso in cui uno stesso farmaco fosse responsabile di diversi tipi di eventi avversi (compresi quelli inclusi nello studio come controlli) si avrebbe una sottostima del "vero" OR.

 

Da novembre 1999 a maggio 2001, sono stati ricoverati, tramite pronto soccorso, 325 bambini con le patologie di interesse (110 malattie muco-cutanee, 39 lesioni gastro-intestinali, 116 problemi neurologici, 60 trombocitopenie). Fra i 110 bambini ricoverati per malattie muco-cutanee, 19 (17%) avevano usato acido niflumico o morniflumato. In particolare, è stata osservata una sindrome di Stevens-Johnson, 4 porpore di Schönlein-Henoch, 8 casi di vasculite, 5 di orticaria e un’eruzione esantematica.

 

Nel gruppo di controllo solo 10 bambini su 215 (cioè il 5%) avevano usato acido niflumico.  L’OR di aver sviluppato un evento muco-cutaneo tra gli utilizzatori di acido niflumico, aggiustato per l’uso concomitante di tutti gli altri farmaci, è risultato 4,1 (Intervallo di Confidenza al 95% (IC 95%): 1,8-9,3). Oltre all’acido niflumico sono state anche analizzate le sostanze che risultano prescritte ad almeno 10 bambini (nel caso in esame, amoxicillina più acido clavulanico e paracetamolo). Gli antibiotici, i farmaci più usati nella popolazione in studio, sono anche stati analizzati nel loro complesso. L’OR corrispondente per l’amoxicillina-clavulanico è 3,6 (IC 95%: 1,6-9,3) e per il paracetamolo è 1,4 (IC 95%: 0,8-2,6). L'insieme degli antibiotici ha mostrato un OR di 1,5 (IC 95%: 0,9-2,5) (Tabella).

 

Data la dimensione degli OR osservati tra gli utilizzatori di acido niflumico e di antibiotici (in particolare, amoxicillina più clavulanico), è poco probabile che i risultati possano essere spiegati da distorsioni nella selezione della popolazione in studio e nell’acquisizione dell’informazione. E’ ben noto che gli antibiotici possano causare reazioni muco-cutanee. Tuttavia, data l’efficacia degli antibiotici, la sola questione nella valutazione del profilo beneficio/rischio è relativa all’appropriatezza della prescrizione. Il caso dell’acido niflumico è un po’ diverso. Data la disponibilità di analgesici e antipiretici più sicuri nei bambini (ad esempio il paracetamolo e l'ibuprofene), non esiste un’indicazione che richieda la prescrizione di sostanze che inducono un aumento di rischio di reazioni gravi. In seguito alla diffusione dei risultati del nostro studio il problema è stato affrontato dal Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza del Ministero della Salute. Le ditte produttrici dell'acido niflumico hanno inviato a tutti i medici italiani una Dear Doctor Letter di informazione sui risultati dello studio. Inoltre, lo studio è stato prolungato al Santobono ed esteso anche ad altri centri clinici pediatrici italiani.

 

1) Menniti-Ippolito F, Sagliocca L, Da Cas R,Saggiomo G, Di Nardo R, Traversa G, and the Santobono Study Group for Adverse Drug Reactions in Children. Niflumic acid and cutaneous reactions in children. Archives of Disease in Childhood, 2001, 84:430-431.

 

Francesca Menniti-Ippolito1, Giuseppe Traversa1 e Luciano Sagliocca2

1Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica, Istituto Superiore di Sanità
2Azienda Ospedaliera Santobono-Pausillipon, Napoli

 

Commento

 

Gli studi di sicurezza effettuati su farmaci prima del loro uso generalizzato spesso non hanno la potenza per dimostrare l’associazione con eventi rari e, in alcuni casi, non sono disponibili dati che si riferiscono a popolazioni particolari (nel caso particolare acido niflumico e bambini). La sorveglianza post marketing ha proprio lo scopo di mettere in evidenza incrementi inattesi nella frequenza di eventi avversi associati a farmaci e di fornire lo spunto per studi analitici che consentano di verificare l’ipotesi di associazione. E’ una lezione che vale per qualsiasi sistema di sorveglianza dove i dati vengono raccolti per essere continuamente analizzati e per formulare ipotesi che una volta confermate possano consentire la pianificazione di un intervento preventivo.

 

I criteri alla base della scelta di una determinata terapia includono l’efficacia e il profilo di sicurezza del farmaco, ed il suo costo. Il compito del medico e del pediatra è sempre quello di garantire la sicurezza e l’efficacia del trattamento contenendo possibilmente i costi. E’ noto che i farmaci antiinfiammatori sono prescritti frequentemente nel corso di affezioni di modesta entità (ad esempio nelle infezioni delle alte vie respiratorie) anche se non ci si attende un drastico beneficio terapeutico. Di fatto, negli stessi foglietti illustrativi e nelle schede tecniche di questa categoria di farmaci le indicazioni all’uso comprendono una lunga lista di patologie a carico di vari organi e apparati. La prescrizione di farmaci antiinfiammatori, almeno in pediatria, potrebbe essere drasticamente ridimensionata sulla base di un bilancio che prenda in considerazione l’efficacia marginale di questi trattamenti in corso di specifiche patologie. Quando tuttavia esista l’effettiva necessità di utilizzare questo tipo di farmaci, l’aspetto della sicurezza diventa centrale, e bisogna tenere conto della disponibilità di prodotti alternativi all’acido niflumico che permettono di garantire un migliore profilo di sicurezza (e che in alcuni casi hanno anche un costo più contenuto) e che quindi dovrebbero essere privilegiati.

 

Anche la prescrizione degli antibiotici in pediatria può essere ottimizzata. Esiste certamente una quota di prescrizioni di questi farmaci che potrebbe essere evitata. Sulla decisione della molecola più adatta per il trattamento antibiotico delle malattie batteriche, comunque, grava lo spettro dell’antibiotico resistenza. L’associazione amoxicillina – acido clavulanico per il medico ed il pediatra rappresenta una possibile alternativa alle cefalosporine e riveste il ruolo di un prodotto che ha una connotazione di buona tollerabilità per la presenza dell’amoxicillina, ma anche quello di un prodotto con uno spettro di azione più ampio per la presenza dell’acido clavulanico. Questa associazione viene spesso prescritta in luogo dell’amoxicillina da sola proprio nel timore di incorrere in un’infezione sostenuta da batteri produttori di beta-lattamasi ed in assenza di esami di laboratorio che possano orientare la terapia.

 

E’ opportuno ricordare che nessun intervento terapeutico è libero da effetti collaterali. Se ancora ce ne fosse bisogno, questo studio richiama l’attenzione sulla necessità di fare sempre un bilancio tra i benefici e i rischi della terapia prima della prescrizione.