Gennaio 2018

Utilizzo di FANS in una coorte di anziani con malattia cerebro-cardiovascolare residenti in cinque aree geografiche italiane (2008-12)

Giuseppe Roberto1, Claudia Bartolini1, Federico Rea2, Arianna Ghirardi2, Graziano Onder3, Cristiana Vitale4, Gianluca Trifirò5, Ursula Kirchmayer6, Alessandro Chinellato7, Ersilia Lucenteforte8, Giovanni Corrao2, Alessandro Mugelli8, Francesco Lapi1, Rosa Gini1, per conto di I-GRADE (Gruppo italiano per l'appropriatezza prescrittiva dei farmaci negli anziani)

1Osservatorio di Epidemiologia, Agenzia Regionale di Sanità della Toscana, Firenze;

2Dipartimento di Statistica e Metodi Quantitativi, Università degli Studi di Milano-Bicocca;

3Dipartimento di Geriatria, Neuroscienze e Ortopedia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma;

4Dipartimento di Scienze Mediche, IRCCS San Raffaele Pisana, Roma;

5Dipartimento di Scienze Biomediche, Odontoiatriche e delle Immagini Morfologiche e Funzionali, Università degli Studi di Messina;

6Dipartimento di Epidemiologia, ASL Roma 1;

7Servizio Farmaceutico ULSS 9 Treviso;

8Unità di Ricerca in Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia, Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Dipartimento di Neuroscienze, Psicologia, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Università degli Studi di Firenze

 

 

SUMMARY (NSAID utilization in a large cohort of Italian elderly with cerebro-cardiovascular disease) - Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are not recommended or contraindicated in subjects at high cerebro-cardiovascular (CCV) risk. The aim of this study was to describe the utilization of NSAID in a large sample of Italian elderly population with CCV disease. Administrative data from five Italian geographic areas, i.e. Caserta (South), Lazio, Toscana (Center), Lombardia and Treviso (North), were analyzed. Patients aged ≥ 65 and hospitalized for a CCV event between 2008 and 2011 (cohort entry) were selected. The utilization of NSAID during one year following cohort entry was described. The overall study population corresponded to 511,987 elderly patients. Prevalent users (≥1 dispensing) ranged from 48% in Caserta to 21% in Treviso. The amount of NSAID dispensed by geographic area ranged from 30 DDD/1,000 users/day in Treviso to 67 in Lazio. The highest prevalence of use was observed for nimesulide (9.6%) and diclofenac (7.5%). The highest amount of dispensed NSAID was observed for nimesulide and coxibs, i.e. 10.6 and 7.5 DDD/1,000 users/day respectively. NSAID use in the study cohort showed remarkable differences across geographic areas. Molecules associated with the highest thrombotic risk, such as coxibs and diclofenac, were the most prescribed, while naproxen was the less utilized. These results support the need to promote interventions for a better utilization of these drugs.

Key words: NSAID; elderly; cardiovascular disease

giuseppe.roberto@ars.toscana.it

 

 

Introduzione

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono medicinali largamente utilizzati nel trattamento sintomatico di numerose condizioni cliniche comuni in cui la loro azione antipiretica, analgesica e antinfiammatoria trova applicazione (1).

 

In Italia sono attualmente in commercio oltre 20 diversi principi attivi appartenenti a questa classe farmacologica, i quali vengono comunemente distinti in “FANS tradizionali” e “coxib”, questi ultimi di più recente commercializzazione. I farmaci contenenti queste molecole sono acquistabili con o senza ricetta medica a seconda dello specifico principio attivo, formulazione e indicazione d’uso. Inoltre, alcune formulazioni orali di FANS possono essere rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), nel caso in cui vengano prescritte per il trattamento di artropatie, osteoartrosi, dolore neoplastico e gotta (2).

 

Il consumo di FANS nella popolazione generale italiana tra il 2008 e il 2015 è stato pari a circa 25 dosi giornaliere su 1.000 abitanti/die, con una tendenza verso un maggior consumo nelle regioni meridionali (3).

 

Sebbene le diverse molecole di FANS posseggano un’efficacia simile tra loro, esse differiscono per profilo di sicurezza cardiovascolare e gastrointestinale (1, 2), principalmente, oltre che per il potenziale nefro ed epatotossico. In generale, i FANS sono controindicati nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o emorragia gastrointestinale, e devono essere utilizzati con cautela negli anziani che presentano fattori di rischio cardiovascolare ed emorragico. Inoltre, tutti i FANS, escluso l’acido acetilsalicilico, possono avere un effetto ipertensivo e protrombotico, sebbene ciascuno di essi in diversa misura.

 

Il position paper della Società Europea di Cardiologia per il trattamento sintomatico del dolore muscolo scheletrico nei pazienti a elevato rischio cardiovascolare (1) raccomanda l’utilizzo di FANS, soltanto dopo il fallimento di altre terapie farmacologiche considerate più sicure e comunque alla più bassa dose di efficacia e per la minore durata possibile (ad esempio, paracetamolo). Il naprossene o l’ibuprofene a basse dosi sono considerati la prima scelta di trattamento in questa popolazione, mentre l’utilizzo di coxib o diclofenac viene sconsigliato, in quanto evidenze oramai consolidate associano queste molecole a elevato rischio trombotico (1).

 

L’obiettivo di questo studio è stato quello di descrivere le modalità di utilizzo dei FANS nella popolazione italiana anziana con malattia cerebro-cardiovascolare (CCV).

 

Materiali e metodi

Fonte dei dati e coorte di studio - Sono state utilizzate le informazioni registrate tra il 2008 e il 2012 nelle banche dati amministrative di cinque diverse aree geografiche italiane, corrispondenti a tre regioni e due aziende sanitarie locali (ASL): Caserta (Sud), Lazio e Toscana (Centro), Lombardia e Treviso (Nord). Tali banche dati contengono informazioni riguardanti le prestazioni sanitarie dispensate a carico dell’SSN a tutti i soggetti registrati presso un medico di medicina generale all’interno della regione o ASL di pertinenza. Ai fini del presente studio, sono stati analizzati gli archivi dell’anagrafe degli assistibili, delle schede di dimissione ospedaliera e delle erogazioni di farmaci (ad esempio, assistenza farmaceutica territoriale ed erogazione diretta).

 

Il record-linkage dei diversi archivi è stato possibile attraverso l’utilizzo del codice identificativo anonimizzato associato a ciascun soggetto assistibile; ciò ha permesso l’utilizzo del dataset di studio nel rispetto di quelle che sono le normative vigenti sulla privacy. Sono stati selezionati tutti i soggetti con una diagnosi ospedaliera di evento CCV (ad esempio, ictus, aritmia cardiaca, cardiomiopatia ischemica, insufficienza cardiaca) registrata tra gennaio 2008 e dicembre 2011 (data di entrata nella coorte) e codificata attraverso la classificazione ICD9CM. Per quanto riguarda il Lazio, la disponibilità dei dati per il reclutamento della popolazione di studio terminava il 30 giugno 2010. Sono stati esclusi i pazienti che alla data di entrata nella coorte avevano meno di 65 anni d’età o meno di 2 anni di osservazione precedente all’entrata.

 

Disegno di studio e analisi statistica - È stato effettuato uno studio descrittivo di coorte. La popolazione in studio è stata seguita per un anno dall’entrata nella coorte oppure fino all’occorrenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi: morte, uscita dalla banca dati, ricovero per cause CCV o tumore. Per ciascuna delle aree geografiche considerate, sono state recuperate le caratteristiche di base dei pazienti selezionati (sesso, età, comorbidità e farmacoterapie concomitanti). Sono state identificate le dispensazioni di FANS registrate durante l’anno successivo all’entrata nella coorte attraverso la classificazione Anatomica Terapeutica Chimica (ATC III° livello: M01A) (4). Per ciascuna area geografica, è stata calcolata:

  • la prevalenza d’uso (percentuale di pazienti con ≥1 dispensazione);
  • il consumo medio giornaliero negli utilizzatori, misurato utilizzando la dose definita giornaliera di ciascuna molecola (defined daily dose, DDD) (4) ed espresso come DDD/1.000 utilizzatori/die;
  • la distribuzione della dose media giornaliera ricevuta (received daily dose, RDD) nei pazienti con ≥2 dispensazioni durante il periodo di osservazione [RDD = (DDD totali tra prima e ultima dispensazione)/(giorni di osservazione totali tra prima e ultima dispensazione)].

Gli indicatori di consumo e prevalenza d’uso sono stati standardizzati per sesso ed età con metodo diretto, utilizzando la popolazione di studio totale come riferimento.

 

Risultati

La popolazione di studio cumulativa corrispondeva a 511.987 pazienti. Le caratteristiche dei pazienti nelle 5 aree geografiche (dati non riportati in Tabella) erano pressoché sovrapponibili per quanto riguarda la percentuale di donne (52% circa), ipertensione (81%), dislipidemia (29%), di utilizzatori di acido acetilsalicilico a basse dosi (40%) e di altri antitrombotici (30%). Vi erano, invece, sensibili differenze per quanto riguarda la distribuzione per classi d’età (ad esempio, età 85+, Caserta = 16%; Toscana = 29%), il diabete (ad esempio, Caserta = 29%; Treviso = 19%) e l’utilizzo di altri farmaci (ad esempio, antibiotici sistemici, Caserta = 69%; Treviso = 37%).

 

La prevalenza d’uso di FANS variava dal 48% a Caserta al 21% a Treviso (Tabella 1). Nella coorte totale, nimesulide (9,6%) e diclofenac (7,5%) mostravano la prevalenza d’uso più elevata, mentre il 3,8% dei pazienti riceveva almeno una prescrizione di un coxib e lo 0,7% di naprossene. La prevalenza d’uso di FANS per anno di entrata nello studio diminuiva dal 31% nel 2008 al 23% nel 2011 nella coorte totale, con un trend di riduzione analogo in tutte le aree geografiche, eccetto il Lazio. La quantità giornaliera media di FANS dispensata per utilizzatore (Tabella 2) variava da 30 DDD/1.000 utilizzatori/die a Treviso a 67 DDD/1.000 utilizzatori die nel Lazio. Nella coorte totale, il consumo più elevato per principio attivo è stato osservato per die, mentre valori decisamente inferiori sono stati osservati per il naprossene (1,3 DDD/1.000 utilizzatori/die).

 

La quantità giornaliera media di FANS dispensata per utilizzatore mostrava un trend in aumento tra il 2008 e il 2011 in tutte le aree geografiche, passando da 35,6 a 77,2 DDD/1.000 utilizzori/die nella coorte totale.

 

Per quanto riguarda la distribuzione della RDD (Figura) nella popolazione totale di studio, il 10% circa dei pazienti con almeno 2 prescrizioni riceveva oltre 1 DDD al giorno tra la prima e l’ultima dispensazione.

 

 

 

 

Discussione

I risultati dello studio hanno messo in evidenza un’ampia variabilità in termini di prevalenza d’uso e quantità di farmaco dispensata per utilizzatore nelle diverse aree geografiche considerate. I valori osservati per questi due indicatori risultavano aumentare di oltre due volte passando dalle aree geografiche del Nord a quelle del Sud. In particolare, tale variabilità non appare essere giustificata dalla diversa frequenza delle affezioni dolorose di natura muscolo scheletrica esistente nelle popolazioni di origine sottostanti (ad esempio, prevalenza artrite/artrosi: Lombardia 13,6; Campania 18) (5). Sebbene la variabilità osservata potrebbe in parte essere spiegata dal maggior ricorso all’acquisto privato nelle regioni del Nord (3), i risultati ottenuti suggeriscono, piuttosto, una tendenza verso un sovrautilizzo di FANS nei pazienti ad elevato rischio cardiovascolare nelle aree del Centro-Sud d’Italia rispetto a quelle del Nord.

 

Nella popolazione di studio complessiva, la riduzione della prevalenza d’uso e il concomitante aumento del consumo tra i pazienti con ≥1 dispensazione durante il periodo di studio hanno suggerito una progressiva riduzione delle prescrizioni occasionali (ad esempio, pazienti con una sola dispensazione durante il follow up). Questa tendenza potrebbe essere riconducibile a un comportamento prescrittivo sempre più scrupoloso nel tempo rispetto ai casi in cui l’utilizzo di FANS poteva essere evitato. Allo stesso tempo, tuttavia, la distribuzione della RDD ha mostrato come circa il 10% dei pazienti con ≥2 prescrizioni riceveva alte dosi di FANS.

 

L’utilizzo degli specifici principi attivi è apparso in netta controtendenza rispetto alle attuali raccomandazioni e linee guida di trattamento del dolore muscolo scheletrico nei pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (1). I farmaci contenenti diclofenac o coxib sono risultati essere quelli prescritti maggiormente, nonostante siano attualmente controindicati in popolazioni come quella oggetto del presente studio in quanto considerati i meno sicuri dal punto di vista CCV tra tutti i FANS (1). Al contrario, il naprossene, che tra tutti i FANS dovrebbe rappresentare la prima scelta di trattamento per i pazienti a elevato rischio CCV, è risultato essere di gran lunga sottoutilizzato.

 

Il principale punto di forza di questo studio è certamente rappresentato dall’ampiezza del campione analizzato. Inoltre, il confronto tra diverse realtà all’interno del territorio nazionale ha facilitato la contestualizzazione e l’analisi critica dei risultati. D’altro canto, a causa della natura della fonte di dati utilizzata (ad esempio, solo le dispensazioni rimborsate dal SSN sono catturate), è verosimile che i risultati ottenuti rappresentino una sottostima dell’utilizzo reale di FANS nella popolazione in studio.

 

Conclusioni

I risultati di questo studio hanno evidenziato un’ampia variabilità tra le diverse aree geografiche considerate per quanto riguarda l’uso dei FANS nei pazienti anziani con malattia CCV. In particolare, è stata osservata una tendenza verso un maggior utilizzo, verosimilmente inappropriato, nelle aree del Centro-Sud d’Italia. I coxib e il diclofenac, i principi attivi associati al maggior rischio trombotico tra tutti i FANS, sono risultate le molecole maggiormente prescritte, mentre il naprossene, considerato il più sicuro della classe in questa popolazione, è risultato fortemente sottoutilizzato. Queste evidenze supportano l’implementazione d’interventi mirati alla promozione dell’utilizzo appropriato di questi farmaci.

 

 

Riferimenti bibliografici

1. Schmidt M, Lamberts M, Olsen AM, et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016;2(2):108-18.

2. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota 66

3. L’uso dei farmaci in Italia - Rapporto OsMed 2015

4. Norwegian Institute of Public Health. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD index 2018

5. Istituto Nazionale di Statistica. Annuario statistico italiano 2013.

 

 

Dichiarazione sui conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non esiste alcun potenziale conflitto di interesse o alcuna relazione di natura finanziaria o personale con persone o con organizzazioni che possano influenzare in modo inappropriato lo svolgimento e i risultati di questo lavoro.