Epatite virale

Casi di epatite acuta a eziologia sconosciuta in età pediatrica

A partire dal 5 aprile 2022 il Regno Unito (UK) ha cominciato a notificare all’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) un incremento di casi di epatite acuta grave a eziologia sconosciuta in bambini di età inferiore ai 16 anni, precedentemente sani. Alcuni di questi casi (identificati in seguito a ricovero), avevano presentato sintomatologia già a marzo 2022 mentre per un caso l’esordio dei sintomi risaliva a gennaio 2022. Le indagini microbiologiche hanno escluso virus dell’epatite A, B, C, D ed E in tutti i casi.

La presentazione clinica dei casi identificati nel Regno Unito risponde a una grave epatite acuta, con livelli alti di enzimi epatici (aspartato aminotransferasi - AST o alanina aminotransferasi - ALT maggiori di 500 IU/L) e la sintomatologia include: ittero, diarrea, vomito e dolore addominale. Alcuni bambini sono stati ricoverati presso Unità di epatologia pediatrica e, in alcuni casi, è stato necessario un trapianto di fegato.

Dopo le segnalazioni da parte del Regno Unito anche altri Paesi europei (tra cui l’Italia) e gli Stati Uniti hanno riportato casi di epatite acuta di origine sconosciuta nei bambini, sia attraverso fonti ufficiali che tramite i media.

In base a quanto riportato al sistema di sorveglianza europea (TESSy) disponibile nel rapporto ECDC-OMS Europa, al 24 novembre 2022, sono 572 i casi di epatite acuta ad eziologia sconosciuta segnalati in bambini di età pari o inferiore a 16 anni, tra questi si sono verificati sette decessi. Tutti i casi sono stati classificati come “probabili” e nessuno come correlato epidemiologicamente. La maggior parte dei casi (75,5%) ha meno di 5 anni di età.

Complessivamente, 457 casi sono stati testati per adenovirus, di questi, 236 (51,6%) sono risultati positivi. Dei 392 casi testati con PCR per la SARS-CoV-2, 40 (10,2%) sono risultati positivi. I risultati della sierologia per la SARS-CoV-2 sono disponibili solo per 115 casi, di cui 73 (63,5%) sono risultati positivi. Dei 167 casi con dati sulla vaccinazione COVID-19, 148 (88,6%) non erano stati vaccinati.

In particolare, in Italia, al 24 novembre 2022, sono stati riportati in totale 50 casi “probabili”, dei quali 44 sono stati ospedalizzati.

Indagini epidemiologiche e sorveglianza internazionale

Le indagini epidemiologiche sono ancora in corso in tutti i Paesi che riportano casi ma al momento la causa dell’infezione rimane sconosciuta. Tuttavia, le autorità sanitarie del Regno Unito e internazionali hanno ipotizzano che la causa più probabile sia di tipo infettivo e che, in particolare, sia probabilmente coinvolta l’infezione da Adenovirus; si tratta di una famiglia di virus a DNA diffusi a livello globale, in particolare nei bambini, che causano diversi tipi di infezioni, provocando solitamente una malattia lieve, con sintomi simili al raffreddore, vomito e diarrea. Il ruolo giocato dagli Adenovirus nell’eziologia di queste forme di epatite acuta, ipotizzato da ricercatori del Regno Unito, non è però confermato in via definitiva. Bisogna infatti ricordare che gli Adenovirus non causano generalmente l'epatite, complicazione rara nota in genere tra gli individui immunocompromessi. Le ipotesi al momento in ballo potrebbero quindi essere: la circolazione di una nuova variante che causa epatite grave nei bambini; oppure che una variante già normalmente in circolazione stia colpendo i bimbi più piccoli immunologicamente non protetti in seguito a una minore circolazione di questo tipo di virus durante la pandemia di COVID-19, in particolare, il ceppo di adenovirus F41 sembra la causa più probabile.

Le autorità sanitarie nazionali sono esortate a segnalare qualsiasi caso sospetto nelle piattaforme europee (EpiPulse - European surveillance portal for infectious diseases ed EWRS Early Warning and Response System). Il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) continua a monitorare la situazione attraverso le attività di epidemic intelligence e in collaborazione con gli Stati UE/SEE, mentre l’OMS sta monitorando attentamente la situazione con gli Stati membri per casi che presentano profili simili.

Secondo l’ECDC l'infezione da adenovirus enterico umano rimane la causa eziologica più probabile di questi casi di epatite acuta, pertanto, per quanto al momento non siano stati segnalati cluster di casi, il contatto ravvicinato con una persona infetta dovrebbe essere considerato la via più probabile di esposizione. La trasmissione per via oro-fecale dovrebbe essere considerata quella più probabile, in particolare nei bambini piccoli. Tuttavia, poiché al momento le evidenze scientifiche sull’eziologia e la trasmissione sono deboli, le misure raccomandate dovrebbero consistere in una buona pratica igienica generale. Un'accurata igiene delle mani e l’adesione alle pratiche di igiene respiratoria dovrebbero essere implementate nelle strutture educative per l’infanzia in cui si verificano focolai di gastroenterite.

Definizione di caso

Secondo quanto riportato nella Circolare del 23 maggio 2022 del ministero della Salute, la definizione inizialmente adottata dall’ECDC e rispondente a quella utilizzata in UK, è stata rivista. Quella attualmente proposta dall'OMS-ECDC non include “casi confermati” e utilizza il limite di 16 anni e il periodo dal 1 ottobre 2021 come criteri per essere più sensibili nell’identificazione dei casi.

La definizione di caso in corso prevede i seguenti criteri:

• Caso confermato: non applicabile al momento.
• Caso probabile: soggetto di età ≤ 16 anni, che presenta un'epatite acuta (con test negativo ai virus dell’epatite A, B, C, D, E) e con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 500 U/L, dal 1° ottobre 2021.
• Caso correlato epidemiologicamente: soggetto di qualsiasi età che presenta un'epatite acuta (con test negativo ai virus epatici A, B, C, D, E) contatto stretto di un caso probabile, dal 1°ottobre 2021.

Ovviamente, la definizione di caso sarà aggiornata sulla base delle indicazioni dell'OMS-ECDC.

Sorveglianza nazionale

Fin dalle prime segnalazioni internazionali, il Ministero della Salute si è attivato per organizzare azioni di risposta, in coordinamento con l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e con le Regioni a livello nazionale e con ECDC e OMS a livello internazionale.

Le Regioni/P.A. sono state costantemente informate e aggiornate sulla situazione epidemiologica, sollecitate per la ricerca attiva dei casi sulla base delle definizioni di caso fornite dall’OMS.

È stata attivata la sorveglianza basata sugli eventi gestita dal Network Italiano di Epidemic Intelligence, istituito formalmente con la circolare del Ministero della Salute n. 0047345 del 19 ottobre 2021.

Inoltre, la rete SEIEVA (Sistema epidemiologico integrato delle epatiti virali acute), già attiva presso l’ISS in coordinamento con i referenti territoriali, è stata allertata e attivata per la raccolta dei dati epidemiologici e clinici delle epatiti acute, trasmessi poi al Ministero della Salute.

All’ISS è anche attiva la sorveglianza genomica SARS-CoV-2 per condividere i dati relativi al sequenziamento dei ceppi di SARS-CoV-2 dei casi pediatrici di epatite acuta grave a eziologia sconosciuta in cui dovesse essere confermata q infezione. Questo per permetter di valutare meglio se l’infezione da SARS-CoV-2 sia un evento incidentale, dovuto alla alta circolazione del virus in Europa, o se debba essere considerata il fattore eziologico di queste forme di epatite.

Segnalazioni

Il Ministero della Salute, nella Circolare del 23 aprile 2022 e poi nella Circolare del 23 maggio 2022sollecita la segnalazione di ogni eventuale caso di epatite acuta che risponda alla definizione di caso scrivendo una e-mail con oggetto “Segnalazione caso Epatite di origine sconosciuta” ai due indirizzi di posta elettronica:

• malinf@sanita.it (Direzione Generale della Prevenzione sanitaria, Ufficio 5 – Prevenzione delle Malattie Trasmissibili e Profilassi Internazionale, Ministero della Salute)
• epa2022@iss.it (Dipartimento di Malattie Infettive, ISS)

Al fine di uniformare la raccolta delle informazioni è stata predisposta un’apposita scheda di segnalazione (Allegato 1 della Circolare del 23 maggio 2022, pdf 677 kb).

Il Ministero raccomanda inoltre:

Alle Regioni/P.A. di

• individuare un Referente entro il 30 maggio 2022 per l’invio delle segnalazioni e delle relative interlocuzioni e di comunicarne i riferimenti (nome, cognome, indirizzo e-mail, n. tel., servizio di appartenenza) ai seguenti indirizzi: malinf@sanita.it, epa2022@iss.it
• dare massima diffusione tra i Pediatri di Libera Scelta (PLS), i Medici di Medicina Generale (MMG) e le strutture di assistenza ospedaliera e territoriale, in particolare le Unità gastroenterologiche ed epatologiche pediatriche, delle informazioni disponibili e aggiornate inerenti i suddetti casi in modo da sensibilizzare i medici su ogni potenziale caso sospetto, informarli sulla corrente definizione di caso e sul flusso informativo previsto per la segnalazione
• raccogliere, per ogni caso probabile di epatite pediatrica ad eziologia non nota, informazioni di storia recente di sintomi gastrointestinali o ittero e infezione da SARS-CoV-2 tra i membri della famiglia e tra i compagni di classe dell’asilo nido o di scuola o altra comunità. Inoltre, si raccomanda di ricercare focolai di adenovirus (o altri virus) nella comunità da cui provengono i casi anche utilizzando dati di laboratorio o di sorveglianza disponibili per infezioni recenti.

Ai medici di:

• utilizzare per ogni caso da segnalare, la scheda di segnalazione predisposta (Allegato 1)
• raccogliere informazioni cliniche complete su ogni caso da segnalare
• raccogliere campioni biologici (descritti in tabella 1 della Circolare del 23 maggio 2022) per la conferma di laboratorio dei casi sospetti al primo contatto con il paziente
• effettuare un approfondimento epidemiologico e di laboratorio sui casi sospetti identificati, anche quando non pienamente rispondenti all’attuale definizione di caso, indagando ad es. su eventuali familiari sintomatici o nel proprio ambiente di vita.