Difterite

Informazioni generali

La difterite è una malattia infettiva batterica altamente contagiosa e potenzialmente fatale, con obbligo di notifica al Ministero della Salute, causata dai ceppi produttori di tossina appartenenti al Corynebacterium diphtheriae species complex, principalmente da Corynebacterium diphtheriae e C. ulcerans. Più raramente sono stati segnalati casi da C. pseudotuberculosis. Recentemente sono state identificate nuove specie produttrici o portatori del gene della tossina (C. belfantii, C. ramonii e C. silvaticum) che potrebbero essere responsabili di difterite nell'uomo.

Infezioni da ceppi non produttori di tossina

Ceppi appartenenti al C. diphtheriae species complex non tossigeni non causano la difterite, ma possono causare infezioni anche gravi nell’uomo. Oltre a infezioni respiratorie (faringite essudativa senza le pseudomembrane, polmoniti), possono essere responsabili di batteriemie e più raramente di infezioni invasive o sistemiche quali endocarditi e artrite settica.

La tossina difterica

La patogenicità della malattia è strettamente collegata alla produzione della tossina difterica, una potente esotossina, che, oltre a causare necrosi tessutale locale, è in grado di diffondere attraverso il circolo sanguigno e raggiungere organi ed apparati.

La tossina agisce inattivando il fattore di allungamento 2 (EF-2), una proteina essenziale per la sintesi proteica delle cellule eucariotiche, determinando l'arresto della produzione di proteine e la conseguente morte cellulare. Gli effetti citotossici della tossina sono responsabili sia delle lesioni locali caratteristiche della malattia, comprese le pseudomembrane nelle forme respiratorie, sia delle manifestazioni sistemiche che possono interessare cuore, sistema nervoso e reni.

Sintomi e segni

Le manifestazioni cliniche tipiche della difterite nell’uomo sono principalmente due:

• difterite respiratoria classica, caratterizzata da angina pseudomembranosa, che può provocare un’ostruzione delle vie aeree superiori, generalmente associata a febbre, ingrossamento dei linfonodi cervicali anteriori (adenopatia) ed edema, con il caratteristico aspetto definito “collo di toro” (bull neck)
• manifestazioni cutanee, caratterizzate da ulcere con margini rilevati (rolled edge), generalmente osservate a livello degli arti e che possono essere ricoperte da una pseudomembrana di colore grigiastro. Le due forme possono coesistere nello stesso paziente.

La difterite respiratoria si manifesta generalmente dopo un periodo di incubazione di 2-5 giorni dall’infezione e presenta un andamento più marcato con il progredire della malattia.

I sintomi e segni della malattia possono includere:

• mal di gola e raucedine
• febbricola e brividi
• formazione di membrana bianco-grigiastra che ricopre la gola e le tonsille (pseudomembrane)
• edema del collo (bull neck)
• difficoltà nella respirazione e respiro accelerato
• difficoltà di deglutizione
• secrezione dal naso
• grave stato di prostrazione generale e marcata astenia.

Nei bambini è frequente la comparsa di nausea, vomito, brividi, cefalea e febbre.

In fase di esordio, le pseudomembrane possono inizialmente apparire sotto forma di un essudato biancastro e translucido che però generalmente evolve in una membrana grigio-biancastra, spessa, fibrinosa e fortemente aderente alla mucosa. La sua rimozione è difficoltosa e può provocare un sanguinamento. Le pseudomembrane possono estendersi alla laringe, alla trachea e, nei casi più gravi, ai bronchi e ostruire parzialmente le vie aeree o distaccarsi all'improvviso, determinando un'ostruzione parziale o completa delle vie aeree e aumentando il rischio di asfissia.

La difterite cutanea si manifesta con la comparsa di lesioni cutanee, solitamente agli arti, spesso indistinguibili da patologie cutanee croniche come eczema, psoriasi, impetigine. Tendono a ulcerarsi e, occasionalmente, presentano una pseudomembrana grigiastra sovrastante.

Complicanze

Nella difterite i batteri rimangono prevalentemente localizzati nella sede dell'infezione, mentre la tossina difterica può diffondersi attraverso il circolo sanguigno e determinare danni a distanza.

Le principali complicanze della difterite sono:

• compromissione respiratoria: la tossina difterica danneggia il tessuto nelle immediate vicinanze dell'area infetta con formazione di pseudomembrane nelle vie aeree e rischio di ostruzione, insufficienza respiratoria e asfissia
• complicanze cardiache: miocardite con alterazioni del ritmo e della conduzione cardiaca, insufficienza cardiaca e possibile morte improvvisa
• complicanze neurologiche: polineuropatia con paralisi dei nervi cranici e periferici, disfagia, debolezza muscolare e possibile coinvolgimento dei muscoli respiratori che richiede un supporto alla respirazione; la disfunzione autonomica può causare tachicardia, aritmie e ipotensione arteriosa
• complicanze renali: danno renale dovuto agli effetti sistemici della tossina, fino all'insufficienza renale acuta nei casi più gravi.

Tali complicanze rappresentano le principali cause di morbosità e mortalità associate alla difterite. Quindi, si classifica come difterite la malattia causata esclusivamente da ceppi produttori di tossina. I dati più recenti mostrano che il tasso di letalità complessivo della difterite è ancora stimato tra il 5% e il 10%.

Per questo motivo la difterite va curata il più precocemente possibile. Nelle persone non adeguatamente vaccinate, ovvero con ciclo vaccinale non effettuato o incompleto o prive del richiamo previsto a dieci anni dall’ultima dose, e meno frequentemente nelle persone vaccinate, l’infezione può presentarsi con sintomatologia lieve (come nella rinite difterica) o, in alcuni casi, decorrere in forma asintomatica. I "portatori", al pari delle persone ammalate, possono trasmettere l’infezione.

Modalità di trasmissione

La difterite si trasmette da persona a persona, via droplet (goccioline respiratorie) o per contatto diretto con secrezioni respiratorie; meno frequentemente per contatto indiretto attraverso oggetti personali o di uso comune contaminati da goccioline respiratorie cariche di batteri. Nell'infezione cutanea il contagio è possibile tramite il contatto con lesioni infette.

Fattori di rischio

Le persone a maggior rischio di contrarre la difterite sono i bambini e gli adulti non vaccinati contro la difterite o che non abbiano effettuato il richiamo come previsto dal calendario vaccinale.

Il rischio è maggiore se viaggiatori o soggetti a contatto con persone di ritorno da zone in cui la difterite è endemica, (Africa, Sud-est asiatico, alcuni stati del Medio Oriente, Haiti, Brasile). In Italia, nel periodo 2018-30 settembre 2026, i casi di difterite confermati dall'Istituto Superiore di Sanità (ISS) sono stati 16, più della metà riferiva un recente viaggio all’estero. Nell’agosto 2026 si sono verificati in Italia tre casi, due casi di difterite respiratoria di cui uno fatale, in una bambina non vaccinata, e un caso di difterite cutanea in un soggetto dallo stato vaccinale non noto, proveniente da un centro di accoglienza. Nel settembre 2026 è stato segnalato un ulteriore caso di difterite cutanea in un individuo ospite di un centro di accoglienza, con stato vaccinale non noto e una recente storia di viaggio all’estero.

Diagnosi

La difterite respiratoria può essere sospettata dal medico in una persona con mal di gola che presenti una membrana biancastra sulle tonsille e sulla gola. La diagnosi viene confermata dall’esame batteriologico delle lesioni, mediante tampone faringeo, nasofaringeo, o su pseudomembrana. La difterite cutanea viene diagnosticata con un tampone cutaneo della lesione.

Se accertata la presenza di C. diphtheriae species complex, l’isolato deve essere inviato al Laboratorio di Riferimento Nazionale per la Difterite, presso il Dipartimento di Malattie infettive dell’ISS per la conferma dell’identificazione di specie e per la ricerca del gene della tossina.

Diagnosi microbiologica

Il Laboratorio di Riferimento Nazionale per la Difterite presso il dipartimento di Malattie infettive dell’ISS esegue la diagnosi microbiologica dei ceppi appartenenti al C. diphtheriae species complex seguendo le linee guida del WHO. La conferma microbiologica del caso prevede:

1. la conferma della specie batterica e la ricerca del gene della tossina difterica mediante saggio molecolare
2. la conferma della tossigenicità mediante dimostrazione della produzione in vitro della tossina difterica con Elek test
3. la determinazione del biotipo, utile ai fini epidemiologici, mediante saggi biochimici disponibili in commercio
4. la conferma della sensibilità in vitro agli antibiotici
5. il sequenziamento genomico degli isolati per la caratterizzazione profonda e per monitorare la diffusione e l’evoluzione dei principali cloni circolanti a livello nazionale, europeo e globale.

Terapia

Gli individui che sviluppano la difterite respiratoria possono andare incontro a una forma grave che richiede un trattamento tempestivo. I casi sospetti vanno trattati il prima possibile senza attendere la conferma di laboratorio con la somministrazione di antitossina difterica (DAT) associata a una terapia antibiotica. L’antitossina neutralizza la tossina difterica ancora presente in circolo, ma non è in grado di agire sulla tossina già legata ai tessuti; per questo motivo, la sua somministrazione precoce è fondamentale per ridurre il rischio di complicanze.

La terapia della difterite si basa anche sull’utilizzo di antibiotici come la penicillina o i macrolidi (eritromicina o azitromicina); la scelta può essere successivamente adattata sulla base dell’antibiogramma poiché sono state documentate resistenze. Per ricevere cure adeguate, i bambini e gli adulti con difterite spesso necessitano di ricovero ospedaliero. Qualora la pseudomembrana nella gola dovesse ostacolare la respirazione, i pazienti potrebbero necessitare di tracheotomia, intubazione e ventilazione.

Nella difterite cutanea è necessario pulire e disinfettare a fondo le ulcere la cui guarigione è piuttosto lenta, generalmente richiede 2-3 mesi e possono rimanere delle cicatrici. Anche in questo caso il trattamento si basa sulla terapia antibiotica. L’impiego dell’antitossina non è in genere necessario nelle forme esclusivamente cutanee.

Al termine della terapia antibiotica, è necessario verificare l’eliminazione del microrganismo mediante colture di controllo. Inoltre, poiché l’infezione non garantisce necessariamente l’immunità, i pazienti con difterite, se non in regola con le vaccinazioni, devono effettuare le dosi necessarie durante la convalescenza.

Per interrompere la trasmissione ed evitare focolai sono fondamentali la diagnosi tempestiva, l’isolamento dei casi, l’identificazione e il trattamento dei contatti e dei portatori.

L'isolamento deve essere continuato fino a quando due esami colturali consecutivi, eseguiti a partire da 24 e 48 ore dalla fine della terapia antibiotica (dopo almeno 14 giorni di trattamento), non sono negativi.

Le persone che sono state in stretto contatto con malati di difterite potrebbero doversi sottoporre a esami microbiologici, sorveglianza clinica, profilassi antibiotica e, qualora non risultassero in regola con le vaccinazioni, immunizzati.

Prevenzione

Prima che fossero disponibili gli antibiotici e i vaccini, la difterite era una malattia comune nei bambini piccoli, con circa 2000 decessi l’anno nella fascia 0-5 anni.

La vaccinazione rappresenta oggi il principale strumento di prevenzione della difterite.

Il calendario vaccinale prevede la vaccinazione dei bambini nel primo anno di vita con il vaccino esavalente che protegge da tetano, pertosse, difterite, epatite B, polio, ed Haemophilus influenzae di tipo b (DTaP-IPV-HepB-Hib). È previsto un richiamo al sesto e al dodicesimo anno di vita. Successivamente, è raccomandato un richiamo ogni dieci anni con la formulazione trivalente antidifterica, antitetanica, antipertosse per adulti (dTap).

La vaccinazione dTap è inoltre raccomandata a ogni gravidanza, indipendentemente dalle vaccinazioni o dai richiami effettuati in precedenza.

I recenti focolai di difterite da C. diphtheriae species complex sottolineano l'importanza di mantenere elevati livelli di copertura vaccinale nella comunità lungo tutto l'arco della vita: il vaccino antidifterico protegge soprattutto dalla malattia clinica tossino-mediata e dalle sue complicanze, ma non assicura necessariamente l’eliminazione della colonizzazione faringea o della trasmissione; per questo restano essenziali l’isolamento, la ricerca dei contatti e la profilassi antibiotica.