Bollettino epidemiologico nazionale

La pandemia da SARS-CoV-2 in gravidanza: il contributo dell’Italian Obstetric Surveillance System durante la prima ondata in Italia

Edoardo Corsi^{a b}, Michele Antonio Salvatore^b, Alice Maraschini^b, Claudia Ferraro^b, Mauro Bucciarelli^b, Silvia Andreozzi^b, Paola D’Aloja^b, Ilaria Lega^b, Letizia Sampaolo^b, Serena Donati^b e il Gruppo di lavoro ItOSS COVID-19*

Introduzione

A oltre un anno dall’inizio della pandemia da COVID-19, l’Italia è stata colpita in modo importante sia per numero di casi che di decessi (1). L’emergenza sanitaria ha trovato impreparati quasi tutti i sistemi sanitari colpiti, sia per quanto riguarda la gestione clinica dell’infezione che da un punto di vista organizzativo.

La comunità scientifica si è concentrata da subito sugli effetti del SARS-CoV-2 in gravidanza, allarmata dalle precedenti esperienze di malattie respiratorie in gravidanza come SARS-CoV-1, MERS e influenza da H1N1 (2, 3). Inizialmente, tuttavia, pochi studi sono stati in grado di fornire evidenze robuste, trattandosi per lo più di case report, serie di casi e studi osservazionali con casistiche molto ridotte, oltre a registri internazionali privi di denominatori appropriati e a rischio di duplicare gli stessi casi (4-8). Solo successivamente sono stati pubblicati lavori metodologicamente rigorosi, in grado di superare i limiti legati spesso all’impellenza di produrre evidenze utili alla pratica clinica (9-11).

L’International Network of Obstetric Survey System (INOSS) (12), grazie a una solida rete di Paesi partecipanti, ha condiviso un minimum dataset comune per raccogliere informazioni sull’infezione da SARS-CoV-2 in madri e neonati, attraverso studi prospettici e population-based (13-15). Dal 2012 partecipa a INOSS anche l’Italia, con l’Italian Obstetric Surveillance System (ItOSS), un sistema di sorveglianza della mortalità e grave morbosità materna coordinato dal reparto Salute della donna e dell’età evolutiva del Centro Nazionale per la Prevenzione delle malattie e la Promozione della Salute dell’Istituto Superiore di Sanità (CNaPPSISS) (16-18). Una consolidata attività decennale, in collaborazione con le Regioni e i punti nascita (PN), ha permesso a ItOSS di rispondere in tempi rapidi all’emergenza pandemica, avviando uno studio di popolazione che raccoglie tutti i casi incidenti di infezione da SARS-CoV-2 in gravidanza, parto e puerperio. Caratteristica di questo progetto è l’aspetto della preparedness ovvero la capacità da parte dei sistemi di sanità pubblica di mettere in campo azioni di risposta rapida in caso di emergenza (19, 20). Questo concetto è alla base dell’Health Emergency Preparedness Self- Assessment (HEPSA), strumento diffuso nel 2018 dall’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) per valutare il grado di preparazione dei Paesi membri dell’Unione Europea in caso di eventi imprevedibili, di cui la sorveglianza sanitaria rappresenta una delle attività cardine (19). A questa si aggiungono la raccolta continua e sistematica di dati robusti, l’analisi e la pronta divulgazione dei risultati, elementi essenziali per realizzare e valutare azioni a sostegno di una risposta appropriata alle circostanze dettate dall’emergenza.

Con il diffondersi della pandemia in Italia e con la preoccupazione sui possibili esiti di salute materni e feto-neonatali, ItOSS ha sentito la responsabilità di attivare tempestivamente attività di ricerca in collaborazione con la sua rete di sorveglianza ostetrica, per raccogliere e disseminare a clinici e decisori indicazioni utili all’organizzazione dei servizi e alla pratica clinica.

Questo studio ha l’obiettivo di descrivere le principali attività coordinate da ItOSS a livello nazionale e internazionale e presentare alcuni dei risultati ottenuti dal progetto prospettico population-based sull’infezione da SARS-CoV-2 in gravidanza.

Materiali e metodi

Dalla fine di febbraio 2020 i reparti Salute della donna e dell’età evolutiva e Sorveglianza dei fattori di rischio e strategie di promozione della salute del CNaPPS, insieme alle principali società scientifiche di settore, hanno avviato una revisione sistematica della letteratura su SARS-CoV-2 in gravidanza, parto e allattamento (21, 22). Su PubMed, Scopus, Embase, SciSearch e CINAHL sono stati analizzati tutti gli articoli pubblicati a partire da gennaio 2020, senza limiti di lingua né di disegno di studio. Sono stati consultati anche documenti prodotti dalle agenzie governative internazionali e società scientifiche sul tema COVID-19 in gravidanza.

Contestualmente, il 25 marzo 2020 è iniziata la raccolta dati del progetto “L’infezione da SARSCoV- 2 in gravidanza: studio dell’Italian Obstetric Surveillance System (ItOSS)” (23). Lo studio, osservazionale e di popolazione, prevede la raccolta prospettica di tutti i casi di donne con diagnosi d’infezione da SARS-CoV-2 in gravidanza, al parto e in puerperio che si rivolgono ai PN italiani per visite ambulatoriali o ricovero ospedaliero. Attraverso una segnalazione retrospettiva, sono stati inclusi nello studio anche i casi avvenuti dal 25 febbraio 2020, data della prima infezione in gravidanza nota in Italia. La definizione di caso prevede la conferma dell’infezione mediante reazione a catena della polimerasi inversa su tampone rinofaringeo e/o ricerca di anticorpi su sangue periferico materno e/o diagnostica per immagini del torace. Ciascuna donna arruolabile nello studio riceve una nota informativa che descrive nel dettaglio lo studio e i suoi dati vengono raccolti solo dopo la firma del consenso informato.

Ogni Regione e provincia autonoma (PA) in Italia ha individuato un referente di progetto che ha censito i PN attivi durante la pandemia e selezionato un referente per ciascun presidio. Ogni referente di struttura ha la responsabilità di segnalare tutti i casi incidenti e compilare una scheda di raccolta dati online che permette di trasferire i dati all’ISS attraverso un server protetto. La scheda è stata revisionata e testata da un gruppo multidisciplinare di esperti nazionali e raccoglie le principali caratteristiche sociodemografiche, l’anamnesi ostetrica e medica, i segni e sintomi dell’infezione, la terapia durante il ricovero, la modalità del parto e gli esiti materni e neonatali. ItOSS invia ogni settimana una mail di promemoria a tutti i referenti di struttura per sollecitare la notifica di eventuali nuovi casi, la correzione e l’inserimento di informazioni mancanti. In caso di mancata risposta i referenti vengono contattati telefonicamente.

A questo protocollo, detto “base”, comune a tutti i PN aderenti allo studio, è stato affiancato un protocollo “allargato”, su adesione volontaria, che prevede anche la raccolta di campioni biologici materni, annessiali e neonatali per lo studio della trasmissione materno feto-neonatale dell’infezione. Dopo l’avvio dello studio, sono stati istituiti un gruppo di lavoro di anatomopatologi e uno di microbiologi, responsabili dei centri di riferimento per l’analisi dei campioni biologici raccolti nelle Regioni partecipanti, che hanno lavorato alla standardizzazione degli strumenti e delle metodiche di analisi, e alla definizione delle schede di refertazione. I dati vengono trasmessi all’ISS attraverso la stessa piattaforma utilizzata per la segnalazione dei dati clinici prevista dal protocollo base. Le analisi statistiche vengono effettuate presso il reparto Salute della donna e dell’età evolutiva dell’ISS.

Entrambi i protocolli dello studio sono disponibili nel dettaglio nel sito di EpiCentro (24).

In questo articolo vengono presentati alcuni risultati relativi alla prima ondata pandemica, identificata con il periodo compreso tra il 25 febbraio e il 31 agosto 2020. I tassi d’incidenza dell’infezione sono stati stimati includendo al numeratore le donne positive al virus che hanno partorito o con gravidanza in corso durante il ricovero o la visita ambulatoriale, reclutate durante la prima ondata nei PN partecipanti. Al denominatore è stata riportata una stima del numero di parti ottenuta applicando al numero dei parti rilevati dal Certificato di Assistenza al Parto (CeDAP) nel 2019 (25) la riduzione delle nascite stimata dall’Istat nei mesi considerati dallo studio tra il 2019 e il 2020 (26). I parti sono stati infine pesati con una stima del tempo di esposizione al rischio di infezione in gravidanza. I tassi d’incidenza e i relativi intervalli di confidenza al 95% sono stati stimati a livello nazionale e per ripartizione geografica. Caratteristiche sociodemografiche, ostetricoanamnestiche ed esiti sono stati analizzati, attraverso il calcolo di distribuzioni di frequenza e prevalenze, in una coorte di donne ospedalizzate entro sette giorni dalla diagnosi di positività al SARS-CoV-2. L'analisi statistica è stata condotta utilizzando il software STATA/MP versione 14.2. Lo studio è stato approvato dal Comitato etico dell’ISS e da comitati etici locali.

Risultati

Dal 27 febbraio al 7 maggio 2020, in collaborazione con il CNaPPS e le principali società scientifiche di settore, ItOSS ha messo a disposizione sul sito di EpiCentro un aggiornamento settimanale delle principali evidenze scientifiche nazionali e internazionali di interesse ostetrico-neonatologico (21). L’iniziativa è stata visualizzata da oltre 380.000 utenti, con una media di 7.500 accessi giornalieri nelle prime settimane dell’emergenza. Il consolidarsi delle evidenze ha consentito di pubblicare anche una interim guidance sul tema dell’infezione in gravidanza, parto, puerperio e 0-2 anni, giunta al suo secondo aggiornamento (27, 28) e tradotta in lingua inglese (29). L’analisi dei dati raccolti e il costante aggiornamento della letteratura hanno inoltre consentito la produzione di un documento sulla vaccinazione anti SARS-CoV-2 in gravidanza e allattamento (30), anch’esso tradotto in lingua inglese (31). Questi documenti sono stati prodotti con l’obiettivo di sostenere i professionisti sanitari e le donne nel percorso decisionale durante la pandemia da COVID-19, e con la stessa finalità è stata diffusa una serie di approfondimenti tematici sull’assistenza alle donne positive al virus, come FAQ e infografiche sui temi del contatto pelle a pelle e allattamento (32).

Tutte le Regioni e le PA di Trento e Bolzano hanno aderito al progetto ItOSS e PA di Trento, Lombardia, Piemonte, Liguria, Emilia-Romagna, Toscana e Campania, che coprono più del 50% dei nati a livello nazionale, hanno partecipato anche alla raccolta dei campioni biologici prevista dal protocollo “allargato”.

Prima dell’emergenza COVID il numero di PN a livello nazionale era pari a 421. A seguito delle diverse politiche di centralizzazione adottate dalle Regioni e della chiusura di alcuni PN, nel presente studio sono stati coinvolti 316 PN e 362 referenti di struttura (Materiale Aggiuntivo).

Tra il 25 febbraio e il 31 agosto 2020 sono state segnalate 726 donne SARS-CoV-2 positive che hanno partorito o con gravidanza in corso durante il ricovero o la visita ambulatoriale. L’84,8% dei casi è stato segnalato nel Nord del Paese, il 10,1% al Centro e il 5,1% al Sud. La stima del tasso di incidenza dell’infezione in gravidanza è risultata pari a 6,04 per 1.000 parti a livello nazionale (IC 95% 5,62-6,49), più bassa rispetto all’incidenza stimata nello stesso periodo nella popolazione femminile in età riproduttiva di 15-49 anni (7,54 per 1.000 donne, IC 95% 7,47-7,61), i cui casi vengono segnalati al sistema di sorveglianza nazionale (33). Il tasso di incidenza in gravidanza varia tra 0,87/1.000 (IC 95% 0,63-1,20) al Sud, 3,25/1.000 (IC 95% 2,59-4,08) al Centro e 11,5/1.000 (IC 95% 10,31-12,07) al Nord. I valori corrispondenti nella popolazione femminile in età riproduttiva sono risultati rispettivamente pari a 2,50/1.000 (IC 95% 2,43-2,57) al Sud, 5,19/1.000 (IC 95% 5,07-5,32) al Centro e 12,52/1.000 (IC 95% 12,39-12,65) al Nord.

La Tabella riporta alcune caratteristiche delle donne ospedalizzate che hanno partorito o con gravidanza ancora in corso, con diagnosi entro sette giorni dalla data del ricovero (n. 548), stratificate per la presenza o meno di polmonite da COVID-19. L’età mediana è di 32 anni (q1-q3=28-36); le donne con cittadinanza straniera sono il 28,6%, rispettivamente il 26,1% e il 35,3% nei gruppi senza e con polmonite (p=0,032). La presenza di comorbosità pregresse risulta significativamente più frequente nel gruppo di donne con polmonite (26,5% vs 14,5% delle donne senza polmonite; p=0,001), così come l’obesità (19,2% vs 9,3; p=0,002). La grande maggioranza delle donne (85,8%) si è infettata nel terzo trimestre di gravidanza (≥28 settimane); durante il ricovero il 22,6% delle donne era ancora in gravidanza, mentre il 77,4% aveva partorito.

La maggior parte dei casi (61,3%) è stata rilevata nei mesi di marzo e aprile 2020, così come la maggior parte dei casi con polmonite (94,8%). La prevalenza delle polmoniti da COVID-19 nel periodo considerato è dunque diminuita dal 53,2% di marzo al 4,4% di luglio-agosto (Figura). Contestualmente, la percentuale di donne asintomatiche è aumentata dal 10,8% di marzo al 74,2% di luglio-agosto, quando tutte le donne venivano sottoposte a tampone naso-faringeo al momento del ricovero in gravidanza o al parto.

Il 13,7% delle nascite è avvenuto prima della 37a settimana di gestazione, e il 33,6% dei parti è avvenuto mediante taglio cesareo, di cui il 4,3% con indicazione legata alla malattia da COVID-19. La ventilazione meccanica non invasiva ha interessato il 5,3% delle donne, mentre per l’1,3% è stato necessario il ricorso al supporto ventilatorio invasivo (intubazione orotracheale e/o extracorporeal membrane oxygenation). Non si è verificata alcuna morte materna né neonatale e sono state registrate quattro morti in utero su 432 nati (0,9%). I neonati positivi al virus sono stati 17 (4,0% dei nati vivi), senza differenze significative per modalità del parto.

I risultati preliminari sono stati restituiti costantemente alle varie Regioni partecipanti attraverso webinar e i dati relativi alla coorte delle prime 146 donne positive al virus sono stati pubblicati (23). Un’altra pubblicazione ha presentato nel dettaglio le modalità dell’assistenza al parto e al post partum offerta in Italia alle donne SARS-CoV-2 positive, utilizzando indicatori quali la presenza di una persona di fiducia scelta dalla donna durante il travaglio/ parto, la separazione madre-neonato e il contatto pelle a pelle alla nascita, la pratica del rooming-in e l’allattamento (34).

Lo studio appena descritto ha consentito a ItOSS di partecipare non solo a INOSS ma anche al progetto “Pharmacoepidemiology researchassociation studies, including pregnancy and breastfeeding research” (35).

Discussione e conclusioni

Dall’inizio della fase emergenziale, la rete ItOSS ha offerto il proprio contributo ai professionisti coinvolti nell’emergenza, promuovendo la diffusione delle evidenze di letteratura disponibili e attivando uno studio di popolazione per monitorare l’assistenza offerta alle donne positive al SARS-CoV-2 in gravidanza e al parto. Il costante aggiornamento della letteratura (21), la pubblicazione (20, 23, 28, 33) e la divulgazione (21, 22, 27, 29-32) dei risultati raggiunti in questo primo anno di pandemia hanno rappresentato un importante supporto per i professionisti sanitari. L’elevato numero di accessi al sito di EpiCentro all’inizio dell’emergenza testimonia le difficoltà incontrate dai professionisti sanitari nell’affrontare una condizione emergenziale e in continua evoluzione, senza disporre di evidenze a sostegno della pratica clinica.

Per poter garantire ai clinici e ai decisori dati ed evidenze solide relative al contesto italiano, il progetto di ricerca è stato avviato in tempi molto rapidi senza alcun finanziamento dedicato. Alla luce dell’indisponibilità di informazioni relative allo stato di gravidanza nelle segnalazioni dei casi incidenti che le Regioni trasmettevano al Ministero della Salute e all’ISS (36), questo progetto rappresenta l’unica fonte di dati di popolazione sull’infezione in gravidanza disponibile in Italia. Questo è stato possibile grazie alla decennale collaborazione con i vari professionisti coinvolti nell’assistenza al percorso nascita, già attivi come referenti dei progetti coordinati da ItOSS e grazie a un approccio fondato su una partnership ricercatori-clinici. Il confronto della stima dell’incidenza dell’infezione nelle donne in gravidanza e nella popolazione femminile di età compresa tra 15 e 49 anni (33), evidenzia che le donne italiane in gravidanza durante la prima ondata pandemica non avevano una maggiore suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 rispetto alle donne in età riproduttiva. Il dato, in controtendenza con quanto descritto in altri studi (37-39), ha permesso di rassicurare le donne e le famiglie italiane e di informare la comunità dei professionisti che assistono la nascita nel Paese.

L’aumento della percentuale di donne asintomatiche e la contestuale riduzione della prevalenza delle polmoniti da COVID-19 rilevata da maggio 2020 sembrano ascrivibili all’introduzione di politiche di screening con tampone nasofaringeo. Se all’inizio della pandemia venivano sottoposte a tampone solo le donne sintomatiche e quelle venute a contatto con soggetti positivi al virus, a partire dal mese di maggio tutte le donne hanno eseguito il test al ricovero in ospedale consentendo di evidenziare i casi asintomatici.

Le donne con patologie pregresse e con cittadinanza straniera hanno sviluppato più frequentemente una polmonite interstiziale. La letteratura disponibile, comprese recenti revisioni sistematiche (9, 39) e studi prospettici e population-based condotti nel Regno Unito (13, 14, 40) e nei Paesi del Nord Europa (15) partecipanti alla rete di INOSS, confermano condizioni cliniche peggiori nelle donne obese, ipertese e straniere.

L’incidenza del taglio cesareo nella coorte ItOSS (33,6%) risulta in linea con il dato nazionale del 2019 (31,8%) (25). Questo risultato, oltre a confermare il buon operato dei clinici sorpresi dall’incertezza e dai timori della pandemia, permette di guardare con ottimismo al confronto con altri Paesi. Il Regno Unito e i Paesi Nord europei registrano rispettivamente un ricorso al cesareo nel 55% (40) e 44% (15) dei casi durante la prima ondata, nonostante il loro tasso di cesarei pre-pandemia fosse notevolmente inferiore a quello italiano (41).

Il tasso di parti pretermine (13,7%) è risultato quasi doppio rispetto alla media nazionale del 2019 (6,7%) (25) e inferiore rispetto a quanto rilevato da Regno Unito (20%) (39) e Paesi Nord europei (25%) (15).

Le analisi, ancora in corso, relative ai dati della seconda ondata pandemica permetteranno di verificare i dati pubblicati nel Regno Unito (37, 40), che hanno evidenziato un maggiore riscorso al sostegno ventilatorio invasivo rispetto alla prima ondata, senza aumento delle morti materne. La maggiore morbosità materna è stata attribuita alle nuove varianti alfa e delta del Coronavirus che hanno colpito precocemente il Regno Unito rispetto all’Italia.

Punto di forza del presente lavoro è rappresentato dal disegno di studio di coorte prospettico population-based. Questo, insieme all’offerta del tampone nasofaringeo al momento dell’accesso in ospedale a tutte le donne a partire da maggio 2020, ha permesso la costruzione di un numeratore affidabile con tutti i casi incidenti e la stima del relativo tasso tra le donne in gravidanza in Italia. È stato inoltre possibile confrontare il tasso di incidenza con il dato stimato nel periodo di studio nella popolazione femminile in età riproduttiva di 15-49 anni. Infine, l’accuratezza dei dati raccolti è stata garantita dalla collaborazione con referenti di struttura formati presenti in ogni PN partecipante.

L’assenza di un gruppo di controllo di donne in gravidanza SARS-CoV-2 negative è un limite dello studio. Inoltre, alcuni casi di positività verificatisi nei primi due mesi di studio potrebbero non essere stati identificati e segnalati a causa dell’indisponibilità di uno screening di routine per i ricoveri in gravidanza, introdotto solo a partire dal mese di maggio. Infine, lo scarso numero di donne diagnosticate nei primi due trimestri di gravidanza inserite nell’analisi del presente lavoro richiede ulteriori dati per studiare l’impatto dell’infezione in epoca gestazionale precoce.

Le attività di ricerca coordinate da ItOSS in occasione della pandemia da COVID-19 hanno dimostrato come la disponibilità di reti di sorveglianza attive e responsive siano un elemento essenziale nella risposta ad emergenze sanitarie come quella in corso. La capacità di costruire e manutenere reti di organizzazioni e professionisti sanitari in grado di partecipare ad attività di ricerca e sorveglianza sanitaria fa parte del patrimonio dell’ISS con l’obiettivo di produrre conoscenza utile alle azioni di sanità pubblica nel Paese.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Finanziamenti: nessuno.

Authorship: tutti gli autori hanno contribuito in modo signifi cativo alla realizzazione di questo studio nella forma sottomessa.

Comitato etico: Comitato etico dell'Istituto Superiore di Sanità Prot. 10482 CE 01.00 del 24 marzo 2020.

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