Bollettino epidemiologico nazionale

Il sistema di sorveglianza nazionale del botulismo: i dati in Italia dal 2001 al 2020

Fabrizio Anniballi^a, Antonino Bella^b, Concetta Scalfaro^a, Marco Renna Bertoli^a, Stefania D’Amato^c, Gaia Scavia^a, Patrizio Pezzotti^b, Francesco Maraglino^c, Stefano Morabito^a

Introduzione

Il botulismo è una sindrome neuro-paralitica che può colpire l’uomo, tutte le specie animali a sangue caldo e alcune specie ittiche. Gli agenti eziologici della malattia sono le tossine botuliniche (Botulinum NeuroToxin, BoNT), proteine che agiscono principalmente a livello delle terminazioni colinergiche del sistema nervoso scheletrico e autonomo, inibendo il rilascio dell’acetilcolina (1). Queste tossine sono considerate per l’uomo il più potente veleno conosciuto, con una dose letale stimata in 1 ng/kg. In natura vengono prodotte da batteri appartenenti al genere Clostridium e denominati clostridi produttori di BoNT, di cui il più noto è C. botulinum (2).

Nonostante la malattia presenti sempre la stessa manifestazione clinica, sulla base della via di ingresso della tossina nell’organismo ospite, sono state distinte sei forme di botulismo: alimentare, da ferita, infantile, da colonizzazione intestinale dell’adulto, iatrogeno e da inalazione di BoNT, accidentalmente o deliberatamente rilasciate (2).

Un paziente affetto da botulismo si presenta all’osservazione del medico con paralisi flaccida, simmetrica e discendente, ma mantiene il sensorio inalterato. La sintomatologia può essere circoscritta a pochi nervi cranici oppure progredire verso la completa paralisi di tutti i muscoli volontari (2,3). Altri segni clinici e sintomi della malattia sono: visione offuscata, diplopia, disturbi dell’accomodamento, midriasi, ptosi, disartria, secchezza della bocca e delle fauci. La costipazione è un sintomo presente nella stragrande maggioranza dei casi, così come la ritenzione urinaria. Ad eccezione di alcuni casi di botulismo da ferita, il paziente è generalmente apiretico. La persona affetta da botulismo dovrebbe essere ricoverata in terapia intensiva e sottoposta ad attento monitoraggio dell’evoluzione sintomatologica. Il trattamento terapeutico consiste nel supporto alla respirazione, nella somministrazione dell’antidoto, nonché nella decontaminazione gastro-intestinale.

In Italia, l’antidoto è stato incluso nella scorta nazionale antidoti e può essere distribuito in tutto il territorio nazionale nell’arco di poche ore, previa richiesta motivata al Ministero della Salute.

Nonostante la sua rarità, il botulismo è considerato a livello globale un’emergenza per la salute pubblica. Ogni caso sospetto dovrebbe essere immediatamente notificato alle autorità competenti affinché, simultaneamente agli interventi finalizzati alla cura dei malati, vengano attivate tutte le misure di salute pubblica volte a contenere la diffusione della malattia (4). Per fronteggiare questo tipo di emergenze, in molti Paesi, inclusa l’Italia, sono stati istituiti appositi sistemi di sorveglianza.

In Italia il botulismo è una malattia a notifica obbligatoria dal 1975 (5). Nel 1990, a seguito della riorganizzazione del sistema informativo delle malattie infettive e diffusive, il botulismo è stato inserito tra le malattie di classe I, per le quali è richiesta la segnalazione da parte del medico all’azienda sanitaria entro 12 ore dalla formulazione del sospetto clinico, seguendo un flusso informativo che coinvolge la Regione, il Ministero della Salute e l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) (6).

Dal 1975 al 1991 i casi di botulismo venivano notificati al sistema di sorveglianza nazionale, anche in assenza di definizioni standardizzate di caso. Tra il 1991 e il 1996 sono state adottate definizioni di caso in accordo con quanto riportato dai Centers for Disease Control and Prevention americani (5). Al fine di armonizzare il sistema di notifica dei casi, nel 1996 il Ministero della Salute ha pubblicato una circolare sulle misure di prevenzione e controllo delle intossicazioni da botulismo (7) adottando specifiche definizioni di caso. Tale circolare è stata aggiornata nel 2012 contemplando le definizioni di caso armonizzate a livello europeo, in ottemperanza alla Decisione della Commissione Europea 2002/253/EC e successive modifiche e integrazioni apportate nel 2003, 2008 e 2009 (8, 9).

Le definizioni di caso attualmente in uso a livello nazionale (Materiale Aggiuntivo - Tabella 1) sono conformi alla Decisione di esecuzione (UE) 2018/945 (9, 10).

L’obiettivo di questo lavoro è quello di descrivere i casi di botulismo notificati al sistema di sorveglianza nazionale nel periodo 2001- 2020 e paragonarli con quelli ospedalizzati per cui risulti una diagnosi di botulismo, desunta dalle schede di dimissione ospedaliera (SDO). Tale comparazione permette di valutare il grado di recepimento della normativa cogente, con la finalità di adottare possibili correttivi organizzativi del sistema di sorveglianza nazionale, ai sensi del DPCM 3 marzo 2017 (11).

Materiali e metodi

Il sistema di sorveglianza nazionale del botulismo

Nella Figura 1 è riportata la flow-chart che sintetizza le attività e le istituzioni coinvolte nella sorveglianza.

La notifica di caso sospetto di botulismo al sistema di sorveglianza prevede che il medico raccolga tutti i dati di carattere demografico, clinico ed epidemiologico indicati nella scheda di notifica allegata alla Circolare del Ministero della Salute 12 ottobre 2012 (8). I dati presenti nella scheda vengono elaborati, integrati con dati derivanti dai colloqui con i medici, i pazienti e i loro familiari, e analizzati dal Centro Nazionale di Riferimento per il Botulismo (CNRB) che opera presso il Dipartimento di Sicurezza Alimentare, Nutrizione e Sanità Pubblica Veterinaria dell’ISS.

Annualmente tutti i dati elaborati dal CNRB vengono trasmessi al Ministero della Salute, che oltre a provvedere alla validazione e alla trasmissione all’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), è responsabile dello scambio di informazioni con l’Organizzazione Mondiale della Sanità. Le modalità di notifica sopra descritte sono state recentemente modificate a seguito della pubblicazione del Decreto del Ministero della Salute 7 marzo 2022 “Revisione del sistema di segnalazione delle malattie infettive (PREMAL)”. In ottemperanza a tale decreto, ogni azienda sanitaria può alimentare la piattaforma PREMAL, aggiornando il sistema in tempo reale (11).

Parallelamente alla raccolta dei dati e alla notifica, il medico che formula il sospetto diagnostico effettua il prelievo dei campioni clinici (siero di sangue e feci) utili alla diagnosi di laboratorio. Con la notifica del sospetto diagnostico, il Dipartimento di Prevenzione dell’azienda sanitaria si attiva per effettuare l’inchiesta epidemiologica finalizzata all’identificazione della fonte di esposizione e all’eventuale prelievo dei campioni/residui alimentari per la ricerca di tossine botuliniche e clostridi produttori di tossine botuliniche. Oltre al laboratorio del CNRB, le analisi possono essere eseguite anche da alcuni laboratori della rete degli Istituti Zooprofilattici Sperimentali. Questi, una volta identificata una positività, trasmettono i campioni o i ceppi isolati al CNRB che ne effettua la conferma e detiene anche la collezione nazionale dei clostridi produttori di tossine botuliniche. La diagnosi di laboratorio viene effettuata a livello nazionale mediante l’applicazione di metodiche analitiche armonizzate, sviluppate, validate, accreditate in conformità alla norma ISO 17025 e pubblicate dal CNRB nel proprio sito web (12). Le performance dei metodi e dei laboratori vengono valutate annualmente mediante un circuito interlaboratorio organizzato dal CNRB.

Fonti utilizzate e analisi dei dati

Nell’ambito del presente lavoro è stato condotto uno studio retrospettivo mirato a stimare la sensibilità del sistema di sorveglianza, comparando i dati estratti dalle SDO con quelli raccolti ed elaborati presso il CNRB nel periodo 2001-2020. La SDO viene compilata per tutti i pazienti ospedalizzati al momento della dimissione e raccoglie la descrizione delle diagnosi principali e secondarie del paziente, utilizzando i codici diagnostici del sistema internazionale di classificazione delle malattie (International Classification of Diseases, ICD-IX). I pazienti con diagnosi di botulismo ospedalizzati nel periodo in studio sono stati individuati nel database nazionale delle SDO, selezionando il codice ICD9 - CM 005.1 nella diagnosi principale e nelle cinque diagnosi secondarie.

I dati relativi ai casi confermati e le SDO dei pazienti con diagnosi di botulismo sono stati descritti in termini di frequenze assolute e percentuali. Con i dati del flusso delle SDO è stato calcolato il numero di ricoveri per botulismo per anno e il numero di soggetti con diagnosi di botulismo per anno, questi ultimi stratificati per sesso e fascia di età (0-4; 5-14; 15-64; 65+). Con i dati del flusso del CNRB è stato descritto il numero di sospetti clinici per cui è stata richiesta la diagnosi di laboratorio per anno e il numero di casi di botulismo confermati in laboratorio, questi ultimi stratificati per sesso e fascia di età e il relativo numero di decessi.

Sono stati, inoltre, calcolati i tassi di incidenza per milione di abitanti sia a livello nazionale che regionale, utilizzando la popolazione residente Istat al 1° gennaio di ogni anno. Il tasso di letalità della malattia è stato calcolato rapportando il numero di decessi, riportati al CNRB, al numero di casi confermati.

Il periodo preso in considerazione, 2001-2020, è stato suddiviso in i due intervalli: 2001-2011, 2012- 2020 per verificare l’impatto esercitato dall’ultima Circolare ministeriale del 2012 (8) sul ricorso alla diagnosi di laboratorio dei sospetti clinici di botulismo verificatisi sul territorio nazionale. Per l’analisi dei dati è stato utilizzato il software STATA versione 16.1 e Microsoft Excel di Office365 (Microsoft Corp. USA).

Risultati

Nel periodo 2001-2020, al sistema di sorveglianza nazionale del botulismo sono stati segnalati 1.039 casi clinici sospetti e ne sono stati confermati in laboratorio 452. Di questi, 412 (91%) erano casi di botulismo alimentare, 36 (8%) si riferivano a casi di botulismo infantile e 4 (1%) a casi di botulismo da ferita. Il numero di decessi è stato di 14 e il tasso medio di letalità della malattia pari al 3,1%; tale tasso di letalità è diminuito passando dal 3,8% del periodo 2001-2011 al 2,6% del 2012-2020.

Nella Figura 2 è riportato l’andamento delle segnalazioni dei casi sospetti e confermati di botulismo per anno. Nel periodo preso in considerazione si evidenziano quattro picchi verificatisi negli anni 2004, 2013, 2016 e 2020.

Il sistema di sorveglianza nazionale riceve mediamente 52 segnalazioni per anno e ne conferma in laboratorio mediamente 22. L’andamento delle conferme di laboratorio, tuttavia, non segue sempre l’andamento delle notifiche. Infatti, ai picchi di segnalazioni registrati nel 2004 e nel 2013 non è seguito un pari incremento del numero dei casi confermati in laboratorio (Figura 2).

L’incidenza media nazionale nel periodo 2001-2020 è stata di 0,39 casi per milione di abitanti. Per il periodo considerato, le Regioni che hanno registrato l’incidenza maggiore sono state la Basilicata e il Molise, con valori rispettivamente di 1,36 e 1,17 casi per milione di abitanti (Figura 3). Comparando i tassi di incidenza media regionale nei periodi 2001-2011 e 2012-2020 si osserva un aumento in 14 Regioni e un decremento in 5. Solo l’incidenza registrata in Abruzzo è rimasta stabile nei due periodi presi in esame (Figura 3).

La maggior parte dei casi di botulismo si è manifestata nella popolazione di sesso maschile (n. 272, 60%) e la fascia di età con il maggior numero dei casi di botulismo confermati in laboratorio è quella 25-64 anni (n. 255, 56%). Considerando che nel periodo 2001- 2020 la stratificazione delle fasce di età della popolazione italiana non ha subito variazioni significative, appare invece indicativo l’aumento del numero di casi nella fascia di età 25-64 anni nel periodo 2012-2020, rispetto al periodo 2001- 2011 (Figura 4).

Dall’esame dei dati relativi alle SDO nel periodo 2001-2020 (Figura 5), si evince che il numero dei casi con diagnosi di botulismo (n. 671) era nettamente maggiore rispetto ai casi effettivamente confermati in laboratorio (n. 452) segnalati al CNRB, nonostante il numero totale di ricoveri per botulismo (n. 774) sia stato significativamente inferiore rispetto ai sospetti clinici per cui è stata chiesta la diagnosi di laboratorio (n. 1.039) e segnalati al CNRB.

Per quanto riguarda la distribuzione per sesso e per età dei pazienti dimessi con diagnosi di botulismo nel periodo preso in esame, non sono state osservate differenze significative rispetto ai dati del sistema di sorveglianza nazionale, sopra discussi. Le stesse considerazioni sono applicabili anche per quanto concerne i valori medi di incidenza stratificati per Regione (Figura 6).

Discussione

Il sistema di sorveglianza nazionale del botulismo riceve mediamente circa 50 segnalazioni di casi sospetti per anno e ne conferma in laboratorio circa la metà. Il tasso di letalità medio, nel periodo 2001-2020, è stato pari al 3,1%, in linea con i dati della letteratura internazionale (4, 5).

Nel periodo considerato sono stati osservati anni con un numero maggiore di casi rispetto agli attesi.

Il picco del 2004 era dovuto a un focolaio di botulismo alimentare correlato al consumo di olive in salamoia verificatosi in un agriturismo in provincia di Campobasso, dove sono stati coinvolti 28 casi, di cui soltanto 3 confermati in laboratorio (13).

Il picco del 2013 è stato originato da un sospetto focolaio di botulismo in Liguria associato al consumo di pesto di produzione industriale, successivamente ritirato dal commercio dal produttore. In quell’occasione, gli ospedali di Genova refertarono in meno di 24 ore oltre 300 persone, inviando al CNRB i campioni ematici di 89 soggetti che dichiaravano un esordio sintomatologico compatibile con il botulismo. Nessuno dei sospetti clinici è stato confermato in laboratorio.

Il picco del 2016 era associato a due focolai di botulismo alimentare correlati al consumo di alimenti contaminati presso due esercizi di ristorazione collettiva, rispettivamente nel Lazio e nel Veneto. Tali alimenti, identificati soltanto su base epidemiologica, sono risultati essere rispettivamente, una crema di broccoli e delle olive nere.

Il picco del 2020, invece, è stato causato da un focolaio di botulismo alimentare verificatosi nella mensa di un cantiere in provincia di Palermo. Anche per questo focolaio non è stato possibile identificare in laboratorio l’alimento sospetto. Dall’inchiesta epidemiologica è tuttavia emerso che si trattava del tonno contenuto in un’insalata multiingrediente. Con 42 casi sospetti (16 confermati in laboratorio e 26 probabili), questo focolaio è il più esteso mai registrato in Italia dal 1984 (14).

In alcuni casi, sebbene i pazienti colpiti da botulismo presentino una sintomatologia altamente suggestiva, il sospetto clinico non viene confermato in laboratorio. Le possibili ragioni della mancata conferma di laboratorio possono essere diverse: i) la sintomatologia neurologica può manifestarsi successivamente a una fase caratterizzata da severa sintomatologia gastroenterica che potrebbe aver favorito l’eliminazione delle spore e delle tossine dall’intestino; ii) il prelievo dei campioni clinici è avvenuto tardivamente rispetto alla comparsa dei sintomi oppure è stato effettuato in maniera non corretta; iii) i campioni sono stati conservati e/o trasportati in condizioni ambientali non idonee.

La maggiore incidenza di casi di botulismo confermati in laboratorio si è verificata nelle Regioni meridionali. Questo fenomeno può essere spiegato, in parte, dal fatto che nel meridione, soprattutto nelle aree rurali, la tradizione di preparare conserve alimentari in ambito domestico è ancora diffusa. Molto spesso, in questi territori le conserve vengono preparate a partire da materie prime auto-prodotte e con ricette tradizionali rivisitate, riducendone spesso il quantitativo di conservanti naturali comunemente utilizzati nelle conserve casalinghe (zucchero, sale, aceto e succo di limone).

Per quanto riguarda la distribuzione dei casi per età, appare significativo l’aumento nella fascia 25- 64 anni nel periodo 2012-2020, rispetto al periodo 2001-2011, fenomeno che non trova spiegazione nella patofisiologia della malattia.

Nonostante la normativa cogente in materia di malattie infettive (8) lo preveda, in alcuni casi non è stata richiesta la conferma di laboratorio del sospetto clinico e la diagnosi si è basata soltanto sulle evidenze cliniche e/o epidemiologiche (storia di consumo di alimenti ritenuti a rischio botulismo). Talvolta, invece, non è stato segnalato il sospetto clinico all’azienda sanitaria di riferimento. Benché la mancata segnalazione del sospetto clinico non abbia ripercussioni sugli interventi terapeutici destinati al paziente ricoverato, potrebbe avere, invece, un importante impatto negativo sulle misure di salute pubblica finalizzate alla tempestiva identificazione e rimozione del veicolo alimentare dalla rete di distribuzione. D’altra parte, il maggior numero di casi desunti dalle SDO rispetto a quelli segnalati al CNRB potrebbe essere spiegato con un possibile errore di codifica della diagnosi.

Conclusioni

L’incidenza dei casi di botulismo riportata annualmente in Italia è stabilmente una delle più alte in Europa (15), indicando che la popolazione nazionale è maggiormente esposta al rischio botulismo rispetto ad altre popolazioni europee. Questo fenomeno trova una spiegazione logica nella spiccata tradizione conserviera ancora presente nel nostro Paese. Infatti, nei primi anni del secolo scorso, con la diffusione anche a livello domestico delle tecniche di conservazione degli alimenti, il numero dei casi di botulismo aumentò notevolmente, spingendo le istituzioni dell’epoca a promuovere studi di termo-batteriologia e tecnologia alimentare che ancora oggi rappresentano le pietre miliari dell’industria conserviera (16). Sul versante della tutela della salute pubblica, la risposta più efficace all’aumento dei casi di botulismo è stata l’istituzione di sistemi di sorveglianza ad hoc e la creazione di gruppi di coordinamento tra agenzie governative deputate alla tutela della salute e al controllo degli alimenti, come l‘Interagency Botulism Research Coordinating Committee negli Stati Uniti. Nel nostro Paese, l’introduzione della notifica obbligatoria del botulismo, a partire dal 1975, ha favorito la sensibilizzazione della classe medica nei confronti della malattia, generando un sistema di sorveglianza molto sensibile.

Anche se il sistema di sorveglianza nazionale del botulismo appare sufficientemente attento e preparato per fronteggiare eventuali emergenze, dall’analisi dei dati riportati in questo lavoro appare necessario migliorare ulteriormente il sistema di comunicazione, soprattutto da parte del medico che formula il sospetto clinico.

È infatti la notifica del sospetto clinico all’azienda sanitaria che attiva il sistema di sorveglianza, permettendo la tempestiva conduzione dell’inchiesta epidemiologica e l’eventuale applicazione delle più idonee misure di tutela della salute pubblica. Considerando la gravità clinica della malattia, è verosimile ritenere che i casi di dimissione ospedaliera con diagnosi di botulismo, che non sono stati segnalati al sistema di sorveglianza e per i quali non è stata richiesta la conferma di laboratorio, siano quelli più lievi per i quali non è stato necessario il ricorso al trattamento con antidoto e l’osservazione in terapia intensiva. In questi casi con sintomatologia lieve, molto probabilmente la diagnosi di dimissione è stata fatta successivamente a una breve osservazione ospedaliera, mettendo in relazione la sintomatologia caratteristica per intossicazione alimentare, con il consumo riferito di prodotti potenzialmente a rischio botulismo.

Le discrepanze tra i dati delle notifiche al sistema di sorveglianza nazionale e quelli relativi alle SDO potrebbero essere, in parte, attribuibili a errori di classificazione.

Sarebbe quindi auspicabile, in futuro, un approfondimento attraverso la validazione delle diagnosi con la consultazione delle cartelle cliniche.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Finanziamenti: nessuno.

Authorship: tutti gli autori hanno contribuito in modo signifi cativo alla realizzazione di questo studio nella forma sottomessa.

Riferimenti bibliografici

1. Pirazzini M, Montecucco C, Rossetto O. Toxicology and pharmacology of botulinum and tetanus neurotoxins: an update. Arch Toxicol 2022;96(6):1521-39. doi: 10.1007/s00204-022- 03271-9
2. Sobel J. Botulism. Clin Infect Dis 2005;41(8):1167- 73. doi: 10.1086/444507
3. Lonati D, Schicchi A, Crevani M, Buscaglia E, Scaravaggi G, Maida F, et al. Foodborne Botulism: Clinical Diagnosis and Medical Treatment. Toxins 2020;12(8);509. doi.org/10.3390/ toxins12080509
4. Scalfaro C, Auricchio B, De Medici D, Anniballi F. Foodborne botulism: an evolving public health challenge. Infect Dis 2019;51(2):97-101. doi: 10.1080/23744235.2018.1524584
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6. Ministero della Sanità. Decreto Ministeriale 15 dicembre 1990. Sistema informatico delle malattie infettive e diffusive. Gazzetta Ufficiale – Serie Generale n. 6 del 8 gennaio 1991.
7. Ministero della Sanità. Circolare n. 9, 1 luglio 1996 “Misure di prevenzione e controllo delle intossicazioni da botulino”. I-400.2/8.3/3451.
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9. Commissione Europea. Decisione 2002/253/EC della Commissione del 19 marzo 2002, che stabilisce la definizione dei casi ai fin della dichiarazione delle malattie trasmissibili alla rete di sorveglianza comunitaria istituita ai sensi della decisione n. 2119/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio. Gazzetta Ufficiale n. L 086 del 3 aprile 2002.
10. Unione Europea. Decisione di esecuzione (UE) 2018/945 della Commissione del 22 giugno 2018 relativa alle malattie trasmissibili e ai problemi sanitari speciali connessi da incorporare nella sorveglianza epidemiologica, nonché alle pertinenti definizioni di caso.
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14. Boccagni C, Prestandrea C, D’Agostino T, Rubino F, Renda M, Sesti E, Bagnato S. Neurophysiological patterns of acute and post-acute foodborne botulism. Muscle Nerve 2012;64(4):435-44. doi: 10.1002/mus.27370
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16. Porretta A, Porretta S. Industria delle conserve alimentari. 1999. Chiriotti editions.