Bollettino epidemiologico nazionale

Uso dei farmaci in età pediatrica nella Regione Lazio: analisi real-world e differenze di farmacoutilizzazione tra i sessi (2022)

Michela Servadio, Marco Finocchietti, Valeria Belleudi

Introduzione

Le conoscenze sull’uso dei farmaci in pediatria sono ancora oggi molto lacunose e necessiterebbero di maggiore approfondimento e analisi, soprattutto alla luce dell’ampio e crescente utilizzo di famaci registrato in questa popolazione. Secondo l’ultimo rapporto OsMed “L’uso dei farmaci in Italia” (1), nel corso del 2024 circa il 50,9% della popolazione pediatrica italiana ha ricevuto almeno una prescrizione farmaceutica. Inoltre, il confronto con i due anni precedenti mostra una crescita costante della proporzione di utilizzatori, pari a 45,0% nel 2022 e 48,6% nel 2023 (2, 3).

Occorre, inoltre, osservare questi dati tenendo conto delle difficoltà legate alla realizzazione di studi preregistrativi in questa popolazione, motivo per cui si ricorre frequentemente all’uso off-label, impiegando farmaci immessi in commercio senza specifiche indicazioni in ambito pediatrico. Secondo un report dell’Unione Europea pubblicato nel 2019, in ambito ospedaliero la percentuale di prescrizioni off-label nei bambini variava dal 13% al 69%, con un range dal 28% al 66% in Italia (4). Considerando che l’uso off-label è supportato dai dati di efficacia e sicurezza ottenuti in studi clinici condotti sulla popolazione adulta, i cui parametri farmacocinetici e farmacodinamici possono essere molto diversi rispetto a quelli della popolazione pediatrica, il rischio è di sottoporre quest’ultima ad aumentate reazioni avverse e/o a una possibile riduzione dell’efficacia terapeutica (5). Nonostante l’introduzione del Regolamento n. 901/2006 nel 2007 (6) e dei successivi aggiornamenti, pensati per favorire e regolamentare un iter di sperimentazione e approvazione di farmaci in ambito pediatrico, l’impiego off-label in Italia in questa popolazione rimane ancora rilevante, come emerge dai risultati di uno studio basato su survey che ha coinvolto la Federazione Italiana Aziende Sanitarie e Ospedaliere (7).

A queste considerazioni, si aggiunge una crescente consapevolezza della necessità di colmare le carenze conoscitive riguardanti non solo i farmaci ma, più in generale, lo studio della fisiologia e della patologia del corpo umano, condizionate dal punto di vista androcentrico che da sempre ha accompagnato la ricerca medica e la pratica clinica (8). La medicina di genere, infatti, riguarda anche l’ambito pediatrico, dove, come riportato nelle recenti linee guida pubblicate dalla Società Italiana di Pediatria, numerose sono le patologie che mostrano differenze tra i due sessi in termini di prevalenza, decorso clinico e prognosi (9).

Obiettivo del presente studio è condurre un’analisi descrittiva approfondita della farmacoutilizzazione nella popolazione pediatrica della Regione Lazio, al fine di arricchire le conoscenze su questo argomento nella realtà nazionale. In particolare, la presente analisi include un ulteriore approfondimento riguardo l’uso dei farmaci nella popolazione pediatrica maschile e femminile.

Materiali e metodi

È stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo di tipo descrittivo sull’uso dei farmaci nella popolazione pediatrica (<18 anni) assistibile (presente nel registro di assistibilità) nella Regione Lazio alla data del 1° gennaio 2022. Tale popolazione è rappresentativa del 9,75% della popolazione pediatrica nazionale per lo stesso anno (10). Tutti gli individui con almeno una prescrizione/dispensazione di farmaco durante il periodo di studio sono stati selezionati. Sono stati utilizzati dati ottenuti dall’interrogazione del Sistema informativo della Farmaceutica territoriale, diretta e per conto, che raccoglie e gestisce in modo sistematico dati real-world riguardanti le prescrizioni e l’erogazione dei farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), inclusi i farmaci dispensati da farmacie private, pubbliche e ospedaliere e dalle ASL. Il Sistema non raccoglie dati sui consumi erogati in regime di ricovero. I dati relativi alla dispensazione dei farmaci sono stati classificati secondo il sistema ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) ed è stata utilizzata la denominazione impiegata nel Rapporto OsMed. Sono stati calcolati: la prevalenza d’uso annuale (la proporzione della popolazione pediatrica con almeno una prescrizione nell’anno considerato) sia complessiva sia per livello anatomico principale (livello I ATC), nonché il numero di prescrizioni e il numero di confezioni pro-capite complessive.

Sono stati, inoltre, svolti approfondimenti per le quattro classi di età: neonati e lattanti (0-2), bambini in età prescolare (3-5), bambini in età scolare (6-13), adolescenti (14-17) e per sesso biologico. Infine, per i gruppi di farmaci più utilizzati secondo l’analisi per livello I ATC, sono stati realizzati focus per sottolivelli ATC fino a singoli principi attivi ritenuti clinicamente rilevanti ai fini dell’analisi. In questo ultimo caso la prevalenza d’uso è stata calcolata come tasso per 1.000 soggetti. Sono stati calcolati gli intervalli di confidenza (IC) al 95% relativi alla prevalenza d’uso dei farmaci e, quando non sovrapponibili, le differenze numeriche fra le prevalenze sono state considerate statisticamente significative.

Risultati

Utilizzo di farmaci nella popolazione pediatrica

Sono stati rintracciati un totale di 997.715 individui di età pediatrica, prevalentemente maschi (51,4%), che nel corso del 2022 hanno ricevuto almeno una prescrizione di farmaco. La prevalenza d’uso totale corrispondeva a 42,8% e rispettivamente 43,5% nei maschi e 42,0% nelle femmine (Tabella 1). La proporzione di utilizzatori ha mostrato un andamento simile fra maschi e femmine: un picco nella classe 0-2 (M = 68,5%; F = 65,0%), una progressiva riduzione all’aumentare della classe di età, per poi risalire in adolescenza. Fino ai 13 anni la prevalenza d’uso è lievemente superiore nei maschi, mentre in adolescenza il valore risulta più elevato nelle femmine. Sebbene in adolescenza resti più alto il numero di utilizzatori di sesso maschile, la prevalenza d’uso si inverte con valori rispettivamente del 38,5% nei maschi e del 40,0% nelle femmine. Le prescrizioni e le confezioni pro-capite riflettono le proporzioni di uso di farmaci sia nella popolazione totale che nelle quattro classi di età (Tabella 1).

Prevalenza d’uso nella popolazione pediatrica divisa per sesso e I livello ATC

L’analisi per livello I ATC ha evidenziato, come atteso, una marcata eterogeneità nei valori di prevalenza d’uso tra i diversi gruppi anatomici principali (Figura 1). In particolare, i farmaci che appartengono al gruppo V (Vari) e al gruppo S (Organi di senso) sono risultati i meno prescritti, con prevalenze d’uso complessive pari a 0,1%. Gli antimicrobici per uso sistemico (ATC J), i farmaci agenti sull’apparato respiratorio (ATC R) e gli ormoni (esclusi quelli sessuali) (ATC H) sono stati i più prescritti, con valori, come suggerito dagli IC al 95% riportati in Figura 1, significativamente più alti nei maschi rispetto alle femmine. In particolare, per gli antimicrobici per uso sistemico i valori erano 31,3% nei maschi e 30,4% nelle femmine; per i farmaci agenti sull’apparato respiratorio 22,9% nei maschi e 20,1% nelle femmine; e per gli ormoni (esclusi quelli sessuali) il 10,2% nei maschi e 8,9% nelle femmine (Figura 1). Subito dopo questi gruppi si trovano i farmaci agenti sull’apparato gastrointestinale e metabolismo (ATC A), su sangue e organi emopoietici (ATC B) e sul sistema nervoso centrale (ATC N), con prevalenze d’uso significativamente più alte nelle femmine rispetto ai maschi (A: M = 3,8%-F = 4,3%; B: M = 1,2%-F = 1,6%; N: M = 1,2%-F = 1,4%) (Figura 1).

Analisi della prevalenza d’uso per sesso e classe di età nei gruppi anatomici più prescritti

La Figura 2 mostra graficamente come i valori di prevalenza d’uso varino in base al sesso, ma anche in base alla classe di età nella popolazione pediatrica. In particolare, negli antimicrobici per uso sistemico (Figura 2d) si osserva un picco nella classe 0-2 (M = 55,2%; F = 51,9%) e una ripresa in adolescenza, sempre a carico di entrambi i sessi, con un valore pari al 27,5% nei maschi e 27,9% nelle femmine. Per quanto riguarda i farmaci agenti sul sistema respiratorio (Figura 2f), si osserva anche in questo caso un picco nella classe 0-2 (M = 44,9%; F = 40,7%), che si riduce progressivamente nelle altre classi di età. Per quanto riguarda gli ormoni (esclusi quelli sessuali) (Figura 2c), anche qui l'uso è massimo nei primi due anni di vita (M = 21,0%; F = 17,5%), con una ripresa nella classe 14-17, soprattutto a carico delle femmine, con valori rispettivamente pari al 7,4% per maschi e 7,7% nelle femmine. Per quanto riguarda i farmaci agenti sull’apparato gastrointestinale e metabolismo (Figura 2a), si parte da un picco del 7,8% nella classe 0-2 per scendere a un minimo intorno al 2% nella classe 6-13 e risalire in adolescenza, soprattutto nelle femmine (M = 4,9%; F = 6,5%). Nei farmaci agenti su sangue e organi emopoietici (Figura 2b) i valori di prevalenza d’uso arrivano a un massimo dell’1% fino alla classe 6-13, per poi crescere, soprattutto nelle femmine nella classe 14-17, raggiungendo un valore pari al 3,8%. Infine, nei farmaci agenti sul sistema nervoso centrale (Figura 2e), la prevalenza cresce parallelamente alla classe di età, rimanendo vicina allo zero nella classe 0-2 e raggiungendo un picco negli adolescenti (M = 2,0%; F = 3,3%).

Prevalenza d’uso per sesso e classe di età

In Tabella 2 sono riportati i focus per i gruppi di farmaci più utilizzati. In particolare, fra i farmaci del gruppo J è stata analizzata la prevalenza d’uso della fosfomicina, antibiotico con indicazione specifica per infezione delle vie urinarie con un uso significativamente maggiore nelle femmine (6,6‰) rispetto ai maschi (1,1‰). Stratificando per classe di età, emerge una crescita nella prevalenza d’uso parallelamente alla classe, con un picco in adolescenza, pari a 19,7‰ nelle femmine contro il 2,3‰ dei maschi. Fra i farmaci del gruppo R, i glicocorticoidi (o cortisonici inalatori) presentano una prevalenza d’uso significativamente più alta nei maschi rispetto alle femmine in tutte le classi di età, partendo, rispettivamente nei maschi e nelle femmine, da un picco del 387,9‰ e 353,0‰ nei neonati e lattanti, fino a giungere ai valori di 71,3‰ e 60,8‰ in adolescenza. Fra i farmaci del gruppo H, la quasi totalità della prevalenza d’uso della terapia tiroidea riguarda la tiroxina sodica, il cui uso è maggiore nelle femmine rispetto ai maschi in tutte le classi di età, in particolar modo in adolescenza, con valori pari a 7,2‰ nelle femmine, contro 2,8‰ nei maschi. Fra i farmaci del gruppo A, la metformina ha una prevalenza d’uso significativamente più alta nelle femmine rispetto ai maschi, in particolare in adolescenza (6,2‰ vs 1,8‰), sebbene la prevalenza d’uso delle insuline e analoghi non mostri notevoli differenze fra i sessi (1,5‰ nei maschi vs 1,4‰ nelle femmine). Sempre in questo gruppo la prevalenza d’uso del colecalciferolo decresce parallelamente alla classe di età, con picchi del 64,5‰ e 65,2‰ nella classe 0-2, rispettivamente maschi e femmine. Per i farmaci del gruppo B, gli antianemici, presentano valori complessivamente simili fino ai 13 anni, per poi raddoppiare nei maschi e quintuplicare nelle femmine in adolescenza (M = 9,5‰; F = 30,1‰). Fra i farmaci del gruppo N, sono stati fatti degli approfondimenti sugli antiepilettici, gli antipsicotici e gli antidepressivi. Gli antiepilettici sono risultati significativamente più utilizzati nei maschi rispetto alle femmine (5,6‰ vs 5,1‰) con un andamento di prevalenza d’uso simile per classe di età, indipendentemente dal sesso, tranne nella classe 6-13 dove sono risultati significativamente più utilizzati nei maschi rispetto alle femmine (5,6‰ vs 4,3‰). Sia per gli antipsicotici sia per gli antidepressivi, sono stati osservati invece valori di prevalenza d’uso simili fino ai 13 anni, per poi subire un incremento significativo in adolescenza, molto più marcato nelle femmine rispetto ai maschi (antipsicotici: 14,8‰ vs 8,5‰; antidepressivi: 14,7‰ vs 4,9‰).

Discussione e conclusioni

Secondo quanto emerso dal presente studio, nella Regione Lazio quasi la metà della popolazione pediatrica (42,8%) ha ricevuto la prescrizione di almeno un farmaco nel corso del 2022. Il numero di prescrizioni, indipendentemente dal sesso biologico, decresce al crescere della classe di età, con una leggera ripresa in adolescenza. In linea con altri Paesi europei (11), emerge che in adolescenza la prevalenza d’uso si inverte, risultando più alta nelle femmine e anticipando il trend osservato nella popolazione adulta, documentato nei rapporti OsMed (1).

L’analisi dell’utilizzo dei farmaci, per livello I ATC, ha mostrato che gli antimicrobici generali, i farmaci agenti sull’apparato respiratorio e gli ormoni (esclusi quelli sessuali) sono quelli più prescritti nella popolazione pediatrica, con un picco di prevalenza d’uso fra i neonati e i lattanti, similmente a quanto riportato in un recente studio di coorte nazionale (12), dove tuttavia le prevalenze d’uso maggiori per gli antimicrobici generali sono state rintracciate nella classe di età 2-11. Sebbene i risultati non siano completamente confrontabili perché la classificazione per età era diversa, questa differenza potrebbe essere legata ad abitudini prescrittive interregionali diverse, fenomeno peraltro emerso in studi precedenti (13, 14). Per quanto riguarda le differenze di sesso, in farmaci del gruppo J, R e H sono risultati più frequentemente prescritti nei maschi rispetto alle femmine, tranne nella classe 14-17 dove il trend dei gruppi J e H si inverte; questi ultimi risultati sono in linea con lo studio di Sturkenboom e colleghi (11), eccetto per gli ormoni. Tuttavia, trattandosi di uno studio che ha coinvolto più Paesi europei, questa differenza potrebbe essere legata a differenze sia nel profilo di salute della popolazione che alle diverse abitudini prescrittive dei diversi Paesi.

Nel complesso, il maggiore uso di questi farmaci nei maschi rispetto alle femmine suggerisce una più elevata suscettibilità alle infezioni e allo sviluppo di malattia infettiva o allergica negli individui di sesso maschile. In effetti, i sistemi di riconoscimento di agenti esterni, così come molti dei meccanismi immunitari attivati per eliminarli, risultano generalmente più efficienti nelle femmine, verosimilmente a causa di influenze ormonali e di fattori genetici ed epigenetici determinanti la risposta immunitaria (9, 15-16). Tuttavia, gli approfondimenti svolti hanno evidenziato come alcuni principi attivi appartenenti a queste categorie seguano andamenti di prevalenza diversi. Ad esempio, la fosfomicina cresce al crescere della classe di età, soprattutto nelle femmine, risultato coerente con la maggior frequenza delle infezioni di tipo genitourinario negli individui di sesso femminile, rispetto a quelli di sesso maschile (17).

Allo stesso modo, sebbene gli ormoni (esclusi quelli sessuali) siano risultati generalmente più prescritti nei maschi, l’analisi approfondita per sottolivelli ATC ha mostrato differenze per sesso biologico. Infatti, se da una parte i glicocorticoidi, usati per le affezioni respiratorie, presentano valori costantemente più alti nei maschi fino all’età prescolare, la terapia tiroidea, e in particolare la tiroxina sodica, mostra un profilo di utilizzo nettamente femminile, seppur con valori di prevalenza più bassi. Questo fenomeno potrebbe essere legato alla maggiore efficienza del sistema immunitario nelle femmine che da una parte ne riduce la suscettibilità alle infezioni da agenti esterni, dall’altro è considerata una delle ragioni della maggiore frequenza di malattie autoimmuni nel sesso femminile (9). Nello specifico, la tiroxina sodica trova impiego nella tiroidite autoimmune, malattia tiroidea a prevalenza femminile che raggiunge un picco in età adolescenziale (18).

Per quanto riguarda la prevalenza d’uso dei farmaci agenti sull’apparato gastrointestinale e metabolismo, le insuline e analoghi risultano costantemente più utilizzate nei maschi, risultato in linea con la maggior frequenza del diabete di tipo 1 in questo sesso (19). Tra i farmaci di questo gruppo, due specifici principi attivi meritano attenzione: il colecalciferolo e la metformina. Il colecalciferolo (vitamina D), appartenente al sottogruppo delle vitamine, presenta un picco di prevalenza d’uso fra i neonati e lattanti, intorno al 65‰ sia nei maschi che nelle femmine. Questo dato potrebbe trovare fondamento nelle raccomandazioni di supplementazione di colecalciferolo nel primo anno di vita per garantire uno stato adeguato della vitamina e prevenire il rachitismo nutrizionale (20). La metformina è più utilizzata nelle femmine, in particolare in adolescenza, fenomeno emergente in età adolescenziale potenzialmente legato agli effetti metabolici e sull’insulino-resistenza associati alla policistosi ovarica, la quale aumenterebbero il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 (21, 22). Per quanto riguarda i farmaci agenti su sangue e organi emopoietici, la prevalenza d’uso più alta nelle femmine potrebbe essere dovuta al trattamento dell’anemia sideropenica (da carenza di ferro), la cui prevalenza, pur simile nei primi anni di vita, diventa maggiore nelle femmine in età fertile, generalmente in relazione ai disturbi mestruali.

Particolare interesse suscitano, infine, i risultati ottenuti per i farmaci agenti sul sistema nervoso centrale, categoria terapeutica su cui occorre porre particolare attenzione, soprattutto alla luce del recente rapporto OsMed che ha evidenziato un aumento del +4,1% nella popolazione pediatrica tra il 2023 e il 2024 (1).

Nel complesso gli antiepilettici sono risultati più utilizzati nei maschi, fenomeno in parte compatibile con la maggiore prevalenza di epilessia nel sesso maschile rispetto al femminile, sia per cause genetiche sia per forme febbrili (23), sebbene alcuni antiepilettici trovino indicazione anche come stabilizzanti dell’umore.

Per quanto riguarda gli antidepressivi e gli antipsicotici, questi, in linea con studi precedenti, come quello di Clavenna e colleghi (24), sono risultati maggiormente prescritti nei maschi fino ai 13 anni, per poi invertire la tendenza in adolescenza. Tuttavia, i valori emersi nel presente studio risultano molto più alti, soprattutto nelle femmine in adolescenza. Effettivamente, come osservabile nell’ultimo rapporto OsMed (1), a partire dal 2016 si assiste a un costante aumento nella prevalenza d’uso di psicofarmaci nella popolazione pediatrica, crescita che ha subito un ulteriore importante aumento a partire dal 2021; complessivamente la prevalenza d’uso è passata da 0,26 nel 2016 a 0,57 nel 2024. Questo fenomeno potrebbe essere in parte legato a una maggiore consapevolezza e conoscenza dei disturbi legati alla salute mentale sin dall’età pediatrica, e in parte dovuto a particolari eventi che hanno caratterizzato la storia degli ultimi anni. Ad esempio, le condizioni per cui i farmaci antipsicotici trovano impiego, come i disturbi psicotici, i gravi disturbi dell'umore e gli stati di agitazione psicomotoria, stanno subendo un incremento soprattutto negli individui di sesso femminile, anche in età pediatrica, probabilmente ascrivibile anche al periodo pandemico, come dimostrato in diversi studi (25-27). Questo scenario appare conforme con l’aumento nell’uso di antidepressivi; valore maggiore negli individui di sesso femminile potenzialmente in linea con la maggiore prevalenza della depressione in questa popolazione. Tuttavia, non può escludersi dall’altra parte una sotto-diagnosi negli individui di sesso maschile, legata alla ridotta propensione, per questo sesso e in questa classe d’età, a parlare delle proprie difficoltà interiori, soprattutto a causa di “norme sociali” (28).

Il presente studio ha diversi punti di forza. In primo luogo, è uno dei pochi studi recenti che, basandosi sui dati della Regione Lazio (rappresentativa di circa il 10% della popolazione pediatrica nazionale), consente di descrivere il panorama prescrittivo in questa popolazione con rilevanza a livello nazionale. Inoltre, l’analisi delle differenze di utilizzo tra maschi e femmine contribuisce ad arricchire le conoscenze nella popolazione pediatrica, in un settore di ricerca emergente e sempre più rilevante, quale la medicina di genere. Tuttavia, lo studio presenta alcuni limiti. In particolare, tramite il Sistema informativo della Farmaceutica è possibile rintracciare solo i farmaci rimborsati dall'SSN, e questo potrebbe aver sottostimato le prevalenze d’uso, soprattutto considerando acquisti out-of-pocket o assistenza privata. Inoltre, un aspetto difficile da verificare con i soli dati di prescrizione riguarda la reale assunzione dei farmaci da parte dei pazienti; quindi, se un farmaco viene prescritto non è detto che poi sia effettivamente assunto dal paziente. In ultimo, sebbene alcuni farmaci siano traccianti per determinate patologie, non potendo risalire con certezza alle indicazioni terapeutiche legate alle prescrizioni, considerazioni sull’appropriatezza prescrittiva e sulla prevalenza delle malattie non possono essere verificate.

I risultati della presente analisi confermano come l’impiego dei farmaci in età pediatrica rappresenti un fenomeno complesso, in cui interagiscono fattori biologici, epidemiologici, sociali e culturali, emergenti soprattutto in adolescenza. L’analisi dei dati real-world si è rivelata uno strumento prezioso per indagare l’uso dei farmaci in questa popolazione e sottolineare l’importanza di integrare la prospettiva del sesso biologico nella valutazione dei bisogni di salute e nelle decisioni terapeutiche. Studi futuri su dati real-world potranno fornire spunti per migliorare l’appropriatezza terapeutica e valutare l’associazione tra utilizzo dei farmaci e specifiche condizioni cliniche. Ciò consentirà di rispondere in maniera più adeguata ai bisogni emergenti di una popolazione come quella pediatrica ancora poco rappresentata nei trial clinici, in cui il ricorso all’uso off-label rappresenta una criticità rilevante e dove considerazioni relative alla medicina di genere sono attualmente carenti.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno

Finanziamenti: nessuno.

Authorship: tutti gli autori hanno contribuito in modo significativo alla realizzazione di questo studio nella forma sottomessa.

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