Antibiotici: la resistenza alla colistina arriva dai plasmidi
Cerquetti Marina (Mipi-Iss), Paolo D’Ancona (Cnesps-Iss distaccato al ministero della Salute), Annalisa Pantosti (Mipi-Iss) e Stefania Iannazzo (ministero della Salute)
1 giugno 2016 – In Pennsylvania (Stati Uniti d’America), ad aprile 2016, una donna di 49 anni si è rivolta a una struttura sanitaria locale lamentando sintomi riferibili a un’infezione urinaria. Dalle analisi microbiologiche effettuate sul campione di urine presso un centro di riferimento per antibiotico-resistenza è emerso che l’infezione era causata da un ceppo di Escherichia coli dotato di resistenza a un ampio spettro di antibiotici [1]. Il caso, riportato sulla rivista scientifica Antimicrobial Agents and Chemotherapy, ha portato all’identificazione di un’infezione da E. coli resistente alla colistina e a numerose altre classi di antibiotici, ma non ai carbapenemi [1]. Le analisi molecolari condotte su questo isolato batterico hanno dimostrato – per la prima volta negli Stati Uniti – che la resistenza alla colistina era dovuta alla presenza del gene mcr-1 localizzato su un plasmide.
La colistina (antibiotico di vecchia generazione) è tornata recentemente in uso per il trattamento di infezioni dell’uomo da germi Gram-negativi multi-resistenti, in particolare per infezioni sostenute da ceppi resistenti ai carbapenemi. Ceppi resistenti alla colistina sono noti da tempo ma la scoperta che questo nuovo gene mcr-1 è collocato su plasmide lo rende potenzialmente trasferibile da batterio a batterio, anche tra specie diverse, e quindi potenzialmente più diffusibile.
Le precedenti ricerche
La notizia dell’identificazione del gene mcr-1 è stata ripresa con molta enfasi dalla stampa americana perché questo gene non era stato ancora osservato negli Stati Uniti, sebbene la sua scoperta e le successive segnalazioni della sua presenza in ceppi di Enterobacteriaceae isolati in altre parti del mondo fossero già state pubblicate nella letteratura scientifica.
Infatti, la scoperta del gene mcr-1 risale a novembre 2015, in Cina. Lo studio pubblicato su The Lancet Infectious Disease, descrive per la prima volta l’identificazione di un meccanismo di resistenza alla colistina mediato da plasmide, nelle Enterobacteriaceae [2]. I ricercatori hanno osservato la presenza del gene mcr-1 in isolati di Escherichia coli analizzati nel periodo 2011-2014 e provenienti da 78 campioni su 523 di carne cruda (15%), 166 campioni su 804 animali testati al macello (21%), e in 16 campioni clinici umani su 1322 (1%) prelevati da pazienti ospedalizzati con infezioni in corso.
Successivamente alla pubblicazione dell’articolo su The Lancet Infectious Disease, la presenza del gene mcr-1 è stata documentata da studi effettuati in varie parti del mondo tra ceppi di Enterobacteriaceae (soprattutto E. coli) isolati in campioni di origine umana e animale. Per il momento ceppi positivi per questo gene presentano livelli di resistenza alla colistina non elevati. La maggiore presenza del gene mcr-1 in campioni di origine animale rispetto a quelli di origine umana, nonché l’elevato uso di questo antibiotico in zootecnia, porta a ipotizzare che gli animali da reddito possano costituire un importante serbatoio per questo gene di antibiotico-resistenza.
La situazione in Italia
In Italia, uno studio retrospettivo su isolati clinici di E. coli collezionati dai laboratori di microbiologia clinica degli ospedali di Firenze e Lecco, ha rivelato la presenza di una bassa percentuale di ceppi resistenti alla colistina nel periodo 2012-2015. Tra questi resistenti, 8 su 11 (isolati sia da ricoverati che da pazienti ambulatoriali) sono risultati positivi per il gene mcr-1 [3]. Inoltre, sempre nel nostro Paese, la presenza del gene mcr-1 è stata dimostrata in ceppi di E. coli isolati nel corso di uno studio di colonizzazione in anziani residenti presso Residenze sanitarie assistenziali (Rsa) [4]. In entrambe le ricerche italiane, i ceppi portatori di mcr-1, pur essendo multi-resistenti, rimanevano sensibili ai carbapenemi e ad altre classi di antibiotici.
Nel nostro Paese il fenomeno della resistenza alla colistina è purtroppo emerso da tempo in ceppi multi-resistenti di Klebsiella pneumoniae, anche se fino ad ora non era associato al gene mcr-1 ma piuttosto ad altri meccanismi di resistenza (mutazioni cromosomiche). Secondo i dati riportati in un’indagine condotta in Italia nell’ambito della sorveglianza europea EuSCAPE, più del 40% dei ceppi di K. pneumoniae resistenti ai carbapenemi erano anche resistenti alla colistina, e due ceppi erano pan-resistenti [5]. Questo vuol dire che per il trattamento delle infezioni da K. pneumoniae resistente ai carbapenemi rimangono pochissimi o addirittura nessun antibiotico efficace.
In conclusione, la resistenza alla colistina mediata da plasmide è stata finora evidenziata in ceppi di Enterobacteriaceae (soprattutto E. coli) che, pur se multi-resistenti, risultano ancora sensibili ad alcune classi di antibiotici. Tuttavia, al di là di facili allarmismi di alcuni media, la preoccupazione della comunità scientifica è giustificata dall’evidenza che un gene collocato su plasmide è più facilmente diffusibile nell’ambito della popolazione dei batteri gram-negativi patogeni e no.
D’altro canto, la resistenza alla colistina, dovuta a meccanismi diversi dai plasmidi e nota da tempo, rappresenta già un problema clinico, almeno per il trattamento delle infezioni da K. pneumoniae, rimandando al più generale problema della resistenza agli antibiotici.
Il ministero della Salute, già da tempo impegnato insieme all’Istituto superiore di sanità su diversi fronti nella non facile lotta all’antimicrobico-resistenza (Raccomandazioni nazionali, Pnp, Progetti Ccm), in collaborazione con lo stesso Istituto superiore di sanità, l’Aifa, le Regioni e altri esperti nazionali, sta predisponendo un piano nazionale di contrasto del fenomeno. Il piano, la cui bozza è in fase avanzata, è basato su un approccio multisettoriale One-Health, ovvero su un’integrazione tra tutti gli ambiti (umano, veterinario, catena alimentare) in cui l’antibiotico-resistenza necessita di interventi e servirà da documento di riferimento nazionale per affrontare la problematica in maniera coordinata e coerente nel Paese.
Riferimenti
- McGann P, Snesrud E, Maybank R, Corey B, Ong AC, Clifford R, Hinkle M, Whitman T, Lesho E, Schaecher KE. Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA. Antimicrob Agents Chemother; 2016; doi: 10.1128/AAC.01103-16.
- Liu YY, Wang Y, Walsh TR, Yi L-X, Zhang R, Spencer J, Doi Y, Tian G, Dong B, Huang X, Yu L-F, Gu D, Ren H, Chen X, Lv L, He D, Zhou H, Liang Z, Liu J-H, Shen J. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis 2016; 16: 161-8.
- Cannatelli A, Giani T, Antonelli A, Principe L, Luzzaro F, Rossolini GM. First detection of the mcr-1 colistin resistance gene in Escherichia coli, Italy”. Antimicrob Agents Chemother; 2016; doi 10.1128/AAC.00246-16.
- Maria Giufrè, Monica Monaco, Marisa Accogli, Annalisa Pantosti, Marina Cerquetti on behalf of the PAMURSA study group. Emergence of colistin resistance mcr-1 determinant in commensal Escherichia coli from long-term care facilities residents in Italy. Accettato per pubblicazione, in corso di stampa su J Antimicrob Chemother; 2016.
- Monaco M, Giani T, Raffone M, Arena F, Garcia-Fernandez A, Pollini S; Network EuSCAPE-Italy, Grundmann H, Pantosti A, Rossolini GM. Colistin resistance superimposed to endemic carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: a rapidly evolving problem in Italy, November 2013 to April 2014. Euro Surveill; 2014; Oct 23;19(42). pii: 20939.
Risorse utili
- il risk assessment dell'Ecdc “Plasmid-mediated colistin resistance in Enterobacteriaceae” (pdf 603 kb)