Vaccini e vaccinazioni

Vaxzevria (ChAdOx1-S), il vaccino contro il COVID-19 sviluppato da Università di Oxford e AstraZeneca

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A seguito di una rigorosa valutazione dei dati di qualità, sicurezza ed efficacia, il 29 gennaio 2021 l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha raccomandato il rilascio di un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio del vaccino ChAdOx1-S, sviluppato da Università di Oxford e AstraZeneca, per la prevenzione del COVID-19 nelle persone di età pari o superiore a 18 anni. Per il vaccino, noto comunemente con il nome di COVID-19 Vaccine AstraZeneca, il 26 marzo 2021 l’EMA ha approvato la denominazione commerciale di “Vaxzevria”.

Si tratta del terzo vaccino anti COVID-19, dopo quello prodotto da Pfizer/BioNTech (approvato il 21 dicembre 2020) e quello prodotto da Moderna (Spikevax, approvato il 6 gennaio 2021), autorizzato alla commercializzazione dalla Commissione europea, dopo il parere positivo di EMA.

Le caratteristiche

Rispetto ai vaccini di Pfizer/BioNTech e Moderna, entrambi a base di mRNA, Vaxzevria sfrutta un approccio diverso per indurre la risposta immunitaria dell’organismo verso la proteina spike. In particolare, si tratta di un vaccino a vettore virale che utilizza una versione modificata dell’adenovirus dello scimpanzé, non più in grado di replicarsi, come vettore per fornire le istruzioni per sintetizzare la proteina spike di SARS-CoV-2. Una volta prodotta, la proteina può stimolare una risposta immunitaria specifica, sia anticorpale che cellulare. La tecnologia è la stessa alla base del primo vaccino approvato per Ebola alla fine del 2019.

Alla produzione del vettore adenovirale ha collaborato la Advent-IRBM di Pomezia. Rispetto ai vaccini a mRNA, questa tecnologia garantisce una maggiore stabilità del vaccino che non richiede temperature eccessivamente basse per la sua conservazione e il trasporto. Sono in corso studi per testare l’applicazione della stessa tecnologia contro altri virus, tra cui HIV e Zika.

I trial clinici di riferimento

I risultati combinati di 4 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, condotti due nel Regno Unito e due rispettivamente in Brasile e Sudafrica, hanno mostrato che il vaccino Vaxzevria è sicuro ed efficace nel prevenire la malattia sintomatica nelle persone a partire dai 18 anni di età.

Questi studi hanno coinvolto complessivamente oltre 20.000 persone. I partecipanti, di età ≥18 anni sono stati randomizzati e assegnati a uno di due gruppi: gruppo di soggetti che hanno ricevuto il vaccino Vaxzevria o gruppo di controllo che ha ricevuto vaccino antimeningococcico coniugato ACWY o soluzione salina, con un rapporto di allocazione 1:1.

Per il gruppo assegnato a ricevere il vaccino, il protocollo prevedeva la somministrazione di due dosi da circa 5 × 1010 particelle virali ciascuna, a distanza di 28 giorni l’una dall’altra.

Efficacia clinica

L’efficacia clinica del vaccino Vaxzevria è stata valutata sulla base dei risultati aggregati di due studi clinici randomizzati, in cieco e controllati ancora in corso: uno studio di fase 2-3 (COV002) in adulti di età ≥ 18 anni (inclusi gli anziani) nel Regno Unito, e uno studio di fase 3 (COV003) in adulti di età ≥18 anni (inclusi gli anziani) in Brasile. La valutazione dell'EMA ha riguardato in particolare i risultati ottenuti in persone che avevano ricevuto la somministrazione di 2 dosi standard di vaccino, di cui la seconda effettuata da 4 a 12 settimane dopo la prima.

Sono stati analizzati i dati relativi ai partecipanti di età ≥18 anni che hanno ricevuto due dosi di vaccino (N=6.106) o di controllo (vaccino meningococcico o soluzione salina) (N=6.090). L’intervallo tra le due dosi variava da 3 a 23 settimane ma l'86,1% dei partecipanti aveva ricevuto le due dosi entro un intervallo da 4 a 12 settimane. Al momento dell'analisi, il tempo mediano di follow-up post-dose 2 era di 78 giorni.

Tra i partecipanti che hanno ricevuto il vaccino Vaxzevria con un intervallo tra le dosi compreso tra 4 e 12 settimane, l’efficacia è stata del 59,5%. In totale 218 partecipanti hanno sviluppato la malattia COVID-19 sintomatica confermata virologicamente, almeno 15 giorni dopo la seconda dose, di cui 154 nel gruppo di controllo e 64 nel gruppo dei vaccinati. L’87% dei partecipanti aveva un'età compresa tra 18 e 64 anni, il 13% era di età pari o superiore a 65 anni e il 2,8% era di età pari o superiore a 75 anni. Un totale di 2.068 partecipanti (39,3%) presentava almeno una malattia concomitante preesistente (obesità, definita come indice di massa corporea ≥30 kg/m², disturbi cardiovascolari, malattie respiratorie o diabete).

Tra i partecipanti che hanno ricevuto le due dosi raccomandate con un intervallo compreso tra 3 e 23 settimane, l’efficacia è stata del 62,6%.

L'evidenza mostra che la protezione inizia circa 3 settimane dopo la prima dose di vaccino.

Non sono stati osservati casi di ricovero in ospedale per COVID-19 (≥15 giorni dopo la dose 2) nei partecipanti che hanno ricevuto due dosi di Vaxzevria; al contrario nel gruppo di controllo sono stati registrati 8 ricoveri, incluso un caso grave.

Tra i partecipanti di età compresa tra 56 e 65 anni, sono stati segnalati 8 casi di COVID-19 nel gruppo vaccinati e 9 casi nel gruppo di controllo; tra i partecipanti di età >65 anni i casi sono

stati 2 nel gruppo che aveva ricevuto il vaccino e 6 nel gruppo di controllo.

La sicurezza

I dati di sicurezza si basano su un'analisi ad interim di dati aggregati dei quattro studi clinici di riferimento. Al momento dell'analisi, 23.745 partecipanti di età ≥18 anni erano stati randomizzati e avevano ricevuto Vaxzevria o il vaccino di controllo. Di questi, 12.021 hanno ricevuto almeno una dose di vaccino AstraZeneca e 8.266 hanno ricevuto due dosi. La durata mediana del follow-up è stata di 62 giorni dopo la seconda dose.

Le reazioni avverse segnalate più spesso sono state: dolorabilità in sede di iniezione (63,7%), dolore in sede di iniezione (54,2%), cefalea (52,6%), stanchezza (53,1%), mialgia (44%), malessere (44,2%), piressia - include lo stato febbricitante (33,6%) e febbre >38°C (7,9%) - brividi (31,9%), artralgia (26,4%) e nausea (21,9%). La maggior parte delle reazioni avverse è stata di gravità lieve o moderata e di solito si è risolta entro alcuni giorni dalla vaccinazione. Se confrontate con la prima dose, le reazioni avverse segnalate dopo la seconda dose sono state più lievi e meno frequenti.

Sindrome trombotica associata a trombocitopenia e disturbi della coagulazione

A seguito della vaccinazione con Vaxzevria, è stata osservata molto raramente una sindrome trombotica associata a trombocitopenia, in alcuni casi accompagnata da emorragia. Ciò include casi severi che si presentano come trombosi venosa, incluse sedi insolite come trombosi del seno venoso cerebrale, trombosi venosa splancnica, nonché trombosi arteriosa, in associazione a trombocitopenia. Alcuni casi hanno avuto esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata nelle prime tre settimane successive alla vaccinazione, principalmente in donne di età inferiore a 60 anni.

La sindrome trombotica associata a trombocitopenia richiede una gestione clinica specializzata. Gli operatori sanitari devono consultare le linee guida applicabili e/o rivolgersi a specialisti (ad es. ematologi, coagulologi) per la diagnosi e il trattamento della condizione.

Sindrome da perdita capillare ed eventi neurologici

Nei primi giorni successivi alla vaccinazione con Vaxzevria sono stati segnalati casi molto rari di sindrome da perdita capillare (CLS, Capillary Leak Syndrome). Alcuni soggetti colpiti avevano una precedente diagnosi di CLS. Un caso ha avuto esito fatale. La CLS è un disturbo raro caratterizzato da episodi acuti di edema, che colpisce principalmente gli arti, ipotensione, emoconcentrazione e ipoalbuminemia. I pazienti con un episodio acuto di CLS dopo la vaccinazione necessitano di diagnosi e trattamento rapidi. Di solito è necessaria una terapia intensiva di supporto.

L’11 giugno 2021, il Comitato per la sicurezza dell'EMA (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) ha stabilito che le persone che hanno precedentemente avuto la sindrome da aumentata permeabilità capillare non devono essere vaccinate con Vaxzevria.

Inoltre, in seguito alla vaccinazione con Vaxzevria è stata segnalata molto raramente la sindrome di Guillain-Barré (GBS). Gli operatori sanitari devono prestare attenzione ai segni e sintomi della GBS per garantire una diagnosi corretta, al fine di avviare cure e trattamenti di supporto adeguati, e per escludere altre cause.

Il parere dell’AIFA

Come da indicazione EMA, il 30 gennaio 2021 l’AIFA ha autorizzato in Italia il vaccino Vaxzevria per la prevenzione della malattia COVID-19 nei soggetti con più di 18 anni.

Il vaccino Vaxzevria mostra un rapporto beneficio/rischio favorevole e rappresenta un’opzione utile per contribuire al contrasto della pandemia. Sebbene i dati a disposizione indichino una efficacia inferiore a quella degli altri due vaccini disponibili, il confronto tra i tre vaccini è difficile, tenuto conto delle diversità delle popolazioni studiate e della necessità di completare gli studi.

Il vaccino Vaxzevria viene somministrato come ciclo di due iniezioni nel deltoide, a distanza di 4-12 settimane l’una dall’altra. Sulla base delle evidenze disponibili, AIFA ritiene utile indicare la somministrazione della seconda dose del vaccino Vaxzevria idealmente nel corso della 12° settimana e comunque a una distanza di almeno 10 settimane dalla prima dose.

L’8 marzo 2021 il ministero della Salute ha pubblicato una circolare che estende l’uso del vaccino Vaxzevria alle persone ultra 65enni, a esclusione di quelle identificate come estremamente vulnerabili nelle raccomandazioni ad interim sui gruppi target della vaccinazione anti-SARS-CoV-2/COVID-19.

Sulla base delle evidenze e dell’esame da parte di EMA e AIFA di tutta la documentazione disponibile, tenuto conto del basso rischio di reazioni avverse di tipo tromboembolico a fronte dell’elevata mortalità da COVID-19 nelle fasce di età più avanzate, e del maggior rischio riportato negli individui di sesso femminile al di sotto dei 60 anni, con la circolare del 7 aprile 2021 il ministero della Salute raccomanda un uso preferenziale del vaccino Vaxzevria nelle persone di età superiore ai 60 anni. Inoltre, chi ha già ricevuto una prima dose del vaccino Vaxzevria può completare il ciclo vaccinale col medesimo vaccino.

In base alla circolare del 5 maggio 2021 del ministero della Salute, inoltre, per chi ha ricevuto la prima dose di Vaxzevria senza sviluppare trombosi in sedi inusuali (trombosi dei seni venosi cerebrali, trombosi splancniche, trombosi arteriose - associate a piastrinopenia) non ci sono controindicazioni per una seconda somministrazione dello stesso tipo di vaccino.

Con le circolari del ministero della Salute del 14 e 18 giugno 2021, infine, i soggetti di età inferiore a 60 anni che abbiano già effettuato una prima dose di vaccino Vaxzevria:

• possono ricevere la seconda dose con un vaccino a mRNA (vaccinazione eterologa), a distanza di 8-12 settimane dalla prima
• possono proseguire nel richiamo con Vaxzevria se rifiutano la somministrazione di un vaccino a mRNA.

Il bilancio beneficio/rischio di Vaxzevria si conferma positivo, in quanto il vaccino è sicuramente efficace nel ridurre il rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte connesso al COVID-19. Tale bilancio appare progressivamente più favorevole al crescere dell’età, sia in considerazione dei maggiori rischi di sviluppare COVID-19 grave, sia per il mancato riscontro di un aumentato rischio degli eventi trombotici sopra descritti nei soggetti vaccinati di età superiore ai 60 anni.

La combinazione caratterizzata da trombi e piastrinopenia che è stata segnalata è molto rara: secondo EMA e secondo WHO, quindi, i benefici complessivi del vaccino Vaxzevria nella prevenzione del COVID-19, nella riduzione di ricoveri e decessi associati, superano i rischi degli effetti indesiderati.