Vaccini e vaccinazioni

Comirnaty (BNT162b2), il primo vaccino contro il COVID-19 approvato in Europa e in Italia

A seguito della raccomandazione dell’Agenzia europea del farmaco (EMA), basata sulla rolling review dei dati presentati a partire dal 6 ottobre 2020 dalle aziende produttrici e della consultazione con gli Stati membri UE, il 21 dicembre 2020 la Commissione Europea ha autorizzato il primo vaccino contro il COVID-19, mRNA BNT162b2 (Comirnaty), prodotto da Pfizer e BioNTech. Il 22 dicembre 2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato l'immissione in commercio del vaccino anti COVID-19 Pfizer/BioNTech Comirnaty in Italia per le persone di età pari o superiore a 16 anni. Il 31 dicembre 2020, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha approvato il vaccino Pfizer/BioNTech per uso d’emergenza, permettendo così ai Paesi che non hanno enti regolatori propri o i mezzi per valutare in maniera rigorosa efficacia e sicurezza dei vaccini, di poter avviare comunque i programmi di vaccinazione.

Il 28 maggio 2021, l’EMA ha raccomandato di concedere un'estensione di indicazione per il vaccino anti COVID-19 Pfizer/BioNTech Comirnaty, in modo da includere l’uso nei bambini di età compresa tra 12 e 15 anni e il 25 novembre 2021 la raccomandazione è stata estesa ai bambini di età compresa tra 5 e 11 anni. Il 1 dicembre 2021, l’AIFA ha esteso le indicazione di utilizzo del vaccino Comirnaty per la fascia d’età 5-11 anni, con formulazione e dosaggio specifici (un terzo della dose autorizzata per adulti e adolescenti, 10 µg rispetto a 30 µg). Come per la fascia di età ≥12 anni, il vaccino è somministrato come due iniezioni nel muscolo deltoide, a distanza di tre settimane l’una dall’altra.

Le caratteristiche

Il vaccino mRNA BNT162b2 (Comirnaty) è basato sulla tecnologia a RNA messaggero (mRNA) che, invece di inoculare l’antigene verso il quale si vuole indurre una risposta immunitaria, inocula la sequenza genetica con le istruzioni per produrre l'antigene. L’antigene prodotto viene quindi espresso nelle cellule dell'individuo vaccinato. Il vaccino Comirnaty contiene l’RNA messaggero che codifica la proteina spike di SARS-CoV-2, una proteina presente sulla superficie esterna del virus, utilizzata per entrare nelle cellule e replicarsi.

Nel vaccino, le molecole di mRNA sono inserite all’interno di una microscopica struttura lipidica chiamata nanoparticella, che ha la funzione di proteggerle e che permette loro di entrare nelle cellule. Quando a una persona viene somministrato il vaccino, l'mRNA contenuto nelle nanoparticelle entra nelle cellule e viene usato dai ribosomi che leggono le istruzioni genetiche in esso contenute e avviano la sintesi delle proteine spike. Queste vengono quindi visualizzate sulla superficie della cellula e identificate dal sistema immunitario come estranee, stimolandolo a produrre anticorpi specifici e ad attivare le cellule T, preparando cosi il sistema immunitario a rispondere a qualsiasi futura esposizione al virus SARS-CoV-2, legandosi alle proteine spike e impedendo l’ingresso del virus nelle cellule.

L’mRNA non entra nel nucleo delle cellule e quindi non interagisce né modifica il nostro DNA. Inoltre, l’mRNA si degrada naturalmente dopo pochi giorni una volta svolta la sua funzione.

BNT162b2 (Comirnaty) si conserva 6 mesi a una temperatura compresa tra -90 °C e -60 °C. Una volta estratto dal congelatore, il vaccino chiuso può essere conservato prima dell’uso fino a 5 giorni a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, e fino a 2 ore a una temperatura non superiore a 30 °C. Va ricostituito con sodio cloruro al 0,9% prima dell’uso; una volta ricostituito va usato entro 6 ore a una temperatura compresa tra 2 e 30°C.

Viene somministrato in due dosi, solitamente con iniezione nel muscolo della parte superiore del braccio, a distanza di 21 giorni l’una dall’altra. La durata della protezione non è ancora definita con certezza: il periodo di osservazione è stato di pochi mesi, ma le conoscenze sugli altri tipi di coronavirus umani indicano che dovrebbe essere di almeno 9-12 mesi. Gli studi hanno permesso di valutare l’efficacia del vaccino BNT162b2 (Comirnaty) sulle forme clinicamente manifeste di COVID-19: serve più tempo per capire se i soggetti vaccinati si possano infettare in modo asintomatico e contagiare altre persone. Sebbene sia plausibile che la vaccinazione protegga dall’infezione, i vaccinati e i loro contatti devono continuare ad adottare le misure di prevenzione note (distanziamento, igiene delle mani, dispositivi di protezione individuale, ecc).

Il trial clinico di riferimento (soggetti ≥16 anni)

La valutazione dell’EMA si è basata principalmente sui dati raccolti nell’ambito di un trial clinico internazionale pubblicati il 10 dicembre 2020 sul New England Journal of Medicine. Obiettivo principale dello studio è stato valutare sicurezza ed efficacia del vaccino BNT162b2 contro la malattia sintomatica COVID-19 confermata in laboratorio.

Lo studio ha evidenziato che il vaccino Comirnaty (BNT162b2) si è dimostrato capace di prevenire con un’efficacia del 95% il numero di casi sintomatici di COVID-19 confermata in laboratorio, nelle persone dai 16 anni di età in su, durante il periodo di circolazione del ceppo virale originario di WUHAN.

Tuttavia i valori dell’efficacia vaccinale e si sono modificati in seguito alla circolazione di nuove varianti virali. Il dato della efficacia di campo della vaccinazione, ovvero “in real life” viene stimato settimanalmente dall’Istituto Superiore di Sanità e riportato nel bollettino della sorveglianza epidemiologica.

La sicurezza

L’effetto indesiderato più comune riportato da chi ha ricevuto il vaccino è stato un dolore lieve-moderato a livello del sito di iniezione, che comunque si è risolto in pochi giorni; mentre meno dell’1% dei soggetti in entrambi i gruppi ha riportato un dolore forte. Il dolore è stato riscontrato meno frequentemente dai partecipanti di età superiore a 55 anni (71% dopo la prima dose, 66% dopo la seconda) rispetto a quelli più giovani (83% dopo la prima dose, 78% dopo la seconda). Poco frequenti anche le segnalazioni di arrossamento o gonfiore nel sito di iniezione.

A livello sistemico, gli effetti indesiderati più comuni sono stati stanchezza e mal di testa (59% e 52%, rispettivamente, dopo la seconda dose tra i più giovani; 51% e 39% tra i più anziani), per quanto gli stessi sintomi siano stati riportati anche da una quota significativa di chi ha ricevuto il placebo (23% e 24%, rispettivamente, dopo la seconda dose tra i più giovani; 17% e 14% tra i più anziani). Tra i soggetti che hanno ricevuto il vaccino, hanno riportato febbre alta (≥38°C) il 16% dei giovani e l’11% dei più anziani, che si è comunque risolta in pochi giorni.

Per quanto riguarda gli effetti avversi gravi, 64 persone che hanno ricevuto il vaccino (0,3%) e 6 del gruppo placebo (<0,1%) hanno riportato una linfoadenopatia probabilmente come conseguenza di una robusta risposta immunitaria, che si è comunque risolta entro 10 giorni. Altri effetti gravi correlati alla somministrazione sono stati problemi alla spalla in conseguenza dell’iniezione, aritmia ventricolare parossistica, parestesia alla gamba destra.

Dopo la vaccinazione con Comirnaty, sono stati segnalati casi molto rari di miocardite (infiammazione del cuore) e pericardite (infiammazione del rivestimento esterno del cuore), verificatisi principalmente nelle due settimane successive alla vaccinazione, più spesso dopo la seconda dose e nei giovani di sesso maschile. Dopo la vaccinazione, è quindi necessario prestare attenzione ai segni di miocardite e pericardite (respiro corto, palpitazioni, dolore toracico) e rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Complessivamente sono stati registrati 6 decessi tra i partecipanti allo studio: 2 nel gruppo che ha ricevuto il vaccino (per aterosclerosi e arresto cardiaco) e 4 nel gruppo del placebo (due per cause sconosciute, uno per infarto del miocardio e uno per ictus emorragico). In nessun caso, comunque, la morte è stata correlata al vaccino o al placebo. Non sono stati riscontrati decessi da COVID-19.

Efficacia negli adolescenti (12-15 anni)

L'efficacia di Comirnaty è stata calcolata negli studi autorizzativi in circa 2.000 bambini di età compresa tra 12 e 15 anni che non presentavano segni di pregressa infezione. Dei 1.005 bambini che avevano ricevuto il vaccino, nessuno ha sviluppato COVID-19 mentre si sono verificati 16 casi tra i 978 partecipanti che avevano ricevuto placebo. La stima puntuale di efficacia risulta pari al 100% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 75,3 e 100).

Il dato della efficacia di campo delle vaccinazioni, ovvero “in real life”, che tiene conto delle varianti circolanti, viene stimato settimanalmente dall’Istituto Superiore di Sanità e riportato nel bollettino della sorveglianza epidemiologica.

Sicurezza negli adolescenti (12-15 anni)

In un’analisi basata sui dati raccolti fino al 13 marzo 2021, 2.260 adolescenti (1.131 trattati con Comirnaty e 1.129 trattati con placebo) avevano un’età compresa fra 12 e 15 anni. Di questi, 1.308 adolescenti (660 trattati con Comirnaty e 648 trattati con placebo) sono stati seguiti per almeno 2 mesi dopo la somministrazione della seconda dose. Il profilo di sicurezza complessivo di Comirnaty nei 12-15enni si è dimostrato simile a quello osservato nei partecipanti di età pari o superiore a 16 anni. Le reazioni avverse più frequenti sono state dolore in sede di iniezione (>90%), stanchezza e cefalea (>70%), mialgia e brividi (>40%), artralgia e piressia (>20%).

Efficacia nei bambini (5-11 anni)

Lo studio registrativo nella popolazione 5-11 anni ha mostrato un’efficacia nella riduzione delle infezioni sintomatiche da SARS-CoV-2 pari al 90,7% rispetto al placebo e la non-inferiorità della risposta immunologica rispetto a quanto osservato nella popolazione 16-25 anni.

Sicurezza nei bambini (5-11 anni)

Per quanto riguarda gli aspetti di sicurezza, lo studio non ha evidenziato eventi avversi gravi correlati al vaccino nei 3.109 bambini di 5-11 anni vaccinati con almeno una dose di Comirnaty.

In particolare, in un’analisi basata sui dati raccolti fino al 6 settembre 2021, 2.158 bambini di età compresa fra 5 e 11 anni sono stati seguiti per un minimo di 2 mesi dopo la seconda dose di Comirnaty 10 µg (1.444 Comirnaty 10 µg e 714 placebo). Un’analisi dei dati sugli eventi avversi dello Studio 3 di fase 2/3 ha inoltre incluso altri 2.379 partecipanti (1.591 Comirnaty 10 µg e 788 placebo), il 71,2% dei quali è stato seguito per un periodo di almeno 2 settimane dopo la dose 2 fino all’8 ottobre 2021.

Il profilo di sicurezza complessivo di Comirnaty si è dimostrato simile a quello osservato nei partecipanti di età pari o superiore a 16 anni. Le reazioni averse più frequenti nei bambini di età compresa fra 5 e 11 anni sono state dolore in sede di iniezione (>80%), stanchezza (>50%), cefalea (>30%), arrossamento e tumefazione in sede di iniezione (>20%), mialgia e brividi (>10%).

I dati di farmacovigilanza relativi ai circa 3.300.000 bambini di 5-11 anni già vaccinati a inizio dicembre 2021, prevalentemente con una dose, negli Stati Uniti, ancorché riguardanti un periodo di osservazione di breve durata (media di 16 giorni), non evidenziano al momento nessun segnale di allerta in termini di sicurezza.

Dose addizionale e richiamo

Nelle persone di età ≥12 anni in condizioni di immunosoppressione clinicamente rilevante, al fine di assicurare una buona risposta immunitaria, è prevista una dose aggiuntiva (dose addizionale) dopo almeno 28 giorni dalla seconda dose.

Alla luce dell’approvazione da parte di EMA della somministrazione di una dose del vaccino anti COVID-19 Pfizer/BioNTech Comirnaty come richiamo (dose booster) di un ciclo vaccinale primario, se ne raccomanda tale utilizzo - a distanza di 5 mesi dall’ultima vaccinazione - progressivamente, a favore delle seguenti categorie:

• soggetti di età ≥80 anni
• personale e ospiti dei presidi residenziali per anziani
• professionisti sanitari e operatori di interesse sanitario che svolgono le loro attività nelle strutture sanitarie, sociosanitarie e socioassistenziali
• persone con elevata fragilità motivata da patologie concomitanti/preesistenti di età ≥18 anni
• soggetti di età ≥18 anni.

Comirnaty può essere utilizzato come dose addizionale o come dose booster indipendentemente dal vaccino utilizzato per il ciclo primario (Comirnaty, Spikevax, Vaxzevria, Janssen).

Partecipanti ≥18 anni - dopo la dose di richiamo (terza dose)

Dei partecipanti alla fase 2/3 dello Studio 2, un sottogruppo di 306 adulti di età compresa fra 18 e 55 anni, che avevano completato il ciclo originale di 2 dosi di Comirnaty, ha ricevuto una dose di richiamo (terza dose) di Comirnaty circa 6 mesi (intervallo: 4,8-8,0 mesi) dopo la somministrazione della seconda dose. Le reazioni avverse più frequenti nei partecipanti di età compresa fra 18 e 55 anni sono state dolore in sede di iniezione (>80%), stanchezza (>60%), cefalea (>40%), mialgia (>30%), brividi e artralgia (>20%).

Follow-up

L'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata, come per gli altri vaccini contro SARS-CoV-2, attualmente in autorizzazione, prevede che l’AIFA dovrà continuare a fornire risultati per 2 anni sulla durata della protezione, sulla capacità del vaccino di prevenire le forme di malattia grave di COVID-19, sulla misura in cui il vaccino protegge le persone immunocompromesse, i bambini e le donne in gravidanza, e sulla capacità di prevenire i casi asintomatici. La sorveglianza a lungo termine della malattia e delle persone vaccinate mostreranno inoltre se la protezione vaccinale è di lunga durata o se saranno necessarie ulteriori dosi di richiamo, e se il vaccino impedisce a una persona vaccinata di trasmettere l’infezione.